脓毒症诱导的免疫抑制：机制、诊断与当前治疗选择

作者与发表信息
本文由Di Liu、Si-Yuan Huang、Jian-Hui Sun等来自陆军军医大学大坪医院创伤医学中心的研究团队合作完成，发表于*Military Medical Research*期刊2022年第9卷第56期。文章题为《Sepsis-induced immunosuppression: mechanisms, diagnosis and current treatment options》，是一篇系统性综述。

主题与背景
脓毒症（Sepsis）是创伤和战伤后的常见并发症，定义为宿主对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。尽管抗生素、液体复苏和器官支持治疗的应用降低了脓毒症死亡率，但其病理生理机制尚未完全阐明，其中免疫抑制被认为是脓毒症死亡的主要原因之一。脓毒症诱导的免疫抑制（Sepsis-induced immunosuppression）表现为抗炎细胞因子释放、免疫效应细胞异常死亡、免疫抑制细胞过度增殖及免疫检查点分子表达上调等特征。本文全面综述了脓毒症免疫抑制的机制、调控标志物及治疗策略，旨在为临床干预提供理论依据。

主要观点与论据

1. 脓毒症免疫抑制的机制

   • 抗炎细胞因子的释放：脓毒症中IL-4、IL-10和IL-37等抗炎细胞因子显著增加。IL-4通过诱导CD4+ T细胞分化为Th2细胞，抑制促炎因子（如IL-2和IFN-γ）释放；IL-10通过抑制T细胞增殖和促进调节性T细胞（Tregs）扩增加剧免疫抑制；IL-37则通过下调单核细胞HLA-DR表达抑制抗原呈递功能。
     
   • 免疫细胞死亡：
     
     • 凋亡（Apoptosis）：线粒体途径（Bcl-2家族调控）和死亡受体途径（Fas/FasL通路）均参与脓毒症中T细胞凋亡。
       
     • 焦亡（Pyroptosis）：依赖caspase-1/11和gasdermin D（GSDMD）的激活，导致IL-1β和IL-18释放，加剧炎症反应。
       
     • 铁死亡（Ferroptosis）：依赖脂质过氧化和铁积累，与脓毒症器官损伤相关。
       
   • 免疫调节细胞扩增：Tregs和髓系来源的抑制细胞（MDSCs）通过分泌TGF-β、IL-10及表达免疫检查点分子（如PD-1、TIM-3）抑制免疫效应。
     
   • HLA-DR表达下调与免疫检查点分子上调：单核细胞HLA-DR表达降低是免疫抑制的标志；PD-1、CTLA-4等免疫检查点分子通过抑制T细胞功能导致“免疫耗竭”。
     

2. 脓毒症免疫状态监测

   • 先天免疫监测：中性粒细胞功能（CD64、TREM-1表达）、单核细胞抗原呈递能力（mHLA-DR表达）及NK细胞活性（IFN-γ分泌）是评估免疫状态的关键指标。
     
   • 适应性免疫监测：淋巴细胞计数（<1.0×10⁹/L提示免疫抑制）、T细胞亚群比例（Th17/Treg失衡）及B细胞功能（低免疫球蛋白水平）可预测预后。
     

3. 免疫治疗策略

   • 免疫刺激细胞因子：
     
     • IFN-γ可提升单核细胞mHLA-DR表达和吞噬功能；
       
     • GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）缩短抗生素使用时间，但未显著降低死亡率；
       
     • IL-7通过促进T细胞增殖改善淋巴细胞减少症。
       
   • 免疫检查点抑制剂：抗PD-1抗体（如nivolumab）在临床试验中显示安全性，可逆转T细胞耗竭。
     
   • 其他疗法：胸腺肽α1（Thymosin α1）通过激活DC和NK细胞增强免疫功能；间充质干细胞（MSCs）通过调控巨噬细胞极化减轻炎症。
     

论文的意义与价值
本文系统整合了脓毒症免疫抑制的基础与临床研究进展，提出免疫监测指导的个体化治疗是未来方向。其价值体现在：
1. 理论层面：阐明了免疫抑制的多机制交互网络，为靶向干预提供新思路（如靶向STING通路或铁死亡）。
2. 临床层面：强调动态监测mHLA-DR、免疫检查点分子等标志物的重要性，并评估了GM-CSF、IL-7等免疫调节剂的潜在应用。
3. 技术层面：提出结合多组学（Multiomics）和人工智能（AI）技术优化脓毒症分型与治疗策略。

亮点与创新
- 全面性：涵盖从分子机制到临床转化的完整证据链；
- 前瞻性：提出“精准免疫治疗”概念，强调基于生物标志物的分层治疗；
- 跨学科整合：引入机器学习、多组学分析等新技术推动脓毒症研究范式革新。

其他有价值内容
文章还探讨了脓毒症异质性（如不同感染部位对应的免疫特征差异）和未来研究方向（如STING通路抑制剂开发），为后续研究提供了框架性建议。