这篇发表于《Cancer Letters》期刊2022年第526卷的综述性文章，由来自中国陆军军医大学西南医院、大坪医院、山西医科大学以及法国蒙彼利埃功能基因组学研究所等多个机构的Jun Wang、Liang Yi、Qing-Mei Kang、Ji Zhou、Tian-Qing Chen、Jean-Philippe Hugnot和通讯作者Shi-Cang Yu*共同撰写。文章系统地回顾和探讨了胶质瘤沿白质纤维束侵袭这一关键临床病理特征，对其临床意义、影像学与组织学特点、潜在的分子机制以及未来研究方向进行了全面的阐述。
文章的核心论点是：胶质瘤沿白质纤维束的侵袭性生长是其最显著的临床病理特征之一，也是导致手术治疗失败的重要原因。尽管这一现象在80年前已被观察到，但其背后的具体机制我们仍知之甚少。深入理解这一过程的临床特征和分子机制，对于寻找新的治疗靶点、开发新的治疗策略具有重大意义。
一、 胶质瘤沿白质纤维束侵袭的临床意义与预后影响
文章首先强调了这一现象的严峻临床现实。胶质瘤是成人最常见的恶性中枢神经系统肿瘤，其侵袭性生长是治疗失败的主因。不同于各向同性的扩散，胶质瘤细胞能够沿着特定的解剖结构，尤其是白质纤维束，进行远距离侵袭，甚至可以通过胼胝体到达对侧脑组织。这种侵袭模式使得基于传统影像学（如MRI的T2-FLAIR或T1增强区域外扩2厘米）来确定手术切除范围或放疗靶区的方法存在误差，导致难以实现肿瘤的完全切除。
多项临床研究证据支持了白质纤维束受累与患者预后的紧密关联。例如，扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）研究显示，高级别胶质瘤患者肿瘤附近白质纤维束的纤维密度指数（FDI）及其比值显著低于低级别胶质瘤患者。作者团队之前的研究也发现，胶质瘤附近的白质纤维束出现显著的脱髓鞘改变。DTI参数如各向异性分数（Fractional Anisotropy, FA）值降低（反映白质结构完整性破坏）与肿瘤复发风险增加相关。更重要的是，不同白质纤维束的受累对患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有显著影响。例如，肿瘤累及右侧前丘脑辐射、右侧额枕下束、双侧皮质脊髓束和胼胝体时，患者OS显著降低；而累及皮质脊髓束体部和胼胝体、右侧前丘脑辐射、后部额枕下束和下纵束时，PFS显著缩短。这些发现将抽象的侵袭行为与具体的解剖结构和临床结局联系起来，凸显了保护关键白质通路和精准评估侵袭范围的重要性。
二、 影像学与组织学特征：揭示侵袭的轨迹与破坏
在影像学方面，文章重点介绍了DTI及其进阶技术——扩散峰度成像（Diffusion Kurtosis Imaging, DKI）。DTI是目前最有效的无创观察白质纤维束结构和功能的工具，它利用水分子在白质中沿纤维方向优先扩散的特性，重建纤维束的三维走行。然而，文章指出，DTI基于高斯扩散模型，在刻画肿瘤异质性和区分肿瘤与健康组织方面存在局限。DKI技术引入了峰度的概念，能够量化水分子扩散偏离理想高斯分布的程度，从而更敏感地反映组织微观结构的复杂性。研究表明，与DTI参数相比，平均峰度（Mean Kurtosis, MK）等DKI参数与胶质瘤WHO分级（2016）和患者预后的关联更紧密，在评估低级别胶质瘤和轻度白质损伤时也显示出更明显的优势，为更精确地追踪胶质瘤沿纤维束的侵袭提供了更有前景的工具。
在组织学层面，文章详细描述了胶质瘤沿白质侵袭的宏观和微观表现。胶质瘤好发于富含胶质细胞的灰质区域，如额叶、颞叶等。宏观上，其侵袭模式并非局灶性浸润，而是沿白质向全脑弥漫性扩散。例如，起源于额叶中线的胶质瘤可沿白质侵袭至内囊、外囊、前连合、海马等结构。微观上，除了肿瘤细胞本身的异型性等常规病理改变外，白质纤维束的损伤是重要特征。低级别胶质瘤中的白质纤维束形态大多完整，主要表现为受压和移位；而高级别胶质瘤中的白质纤维束则出现显著破坏，表现为中断和稀疏。研究还发现，在胶质瘤边缘，白质纤维束的损伤存在三种类型：发生在相对远离肿瘤组织的髓鞘结构损伤、发生在靠近肿瘤组织神经元变性坏死区域的轴突变性，以及更靠近肿瘤中心区域同时出现的髓鞘和轴突病理改变，提示后者可能是胶质瘤神经纤维病理改变的最终形态。文章还引入了“锥体束有效纤维”的概念，指从中央前/后回到内囊后肢再到大脑脚保持完整的锥体束数量，反映了肿瘤对锥体束的影响程度，对于指导手术策略（如根据恶性肿瘤程度和有效纤维破坏情况决定切除范围）具有参考价值。
三、 分子机制：破解胶质瘤“偏爱”不利环境的奥秘
这是文章的核心部分，旨在回答一个关键问题：白质纤维束的微环境（缺乏理想的侵袭底物且高表达抑制分子）本不利于胶质瘤细胞侵袭，为何胶质瘤细胞仍倾向于沿此路径侵袭？文章综述了多个可能的分子机制，并绘制了机制示意图。
Notch信号通路正反馈环路：作者团队此前的研究发现，在白质纤维束附近，存在一群CD133+的胶质瘤干细胞（Glioma Stem Cells, GSCs）。这些GSCs高表达Notch1受体。当白质纤维束发生脱髓鞘时，其上的神经元突起暴露出的配体Jagged1与GSCs上的Notch1结合，激活下游信号，释放Notch细胞内结构域（NICD），进而上调转录因子Sox9。Sox9能与维持GSC干性的核心转录因子Sox2的基因启动子结合并激活其转录；而上调的Sox2又能通过TET3降低Notch1基因启动子的甲基化水平，从而上调Notch1的表达。这样就形成了一个“Notch1-Sox9-Sox2”正反馈环路，通过增强GSCs的干性，使其在白质环境中获得生存优势，从而促进沿白质纤维束的侵袭。临床研究也支持靶向此通路的治疗潜力。
缝隙连接（Gap Junctions）：尽管连接蛋白43（Cx43）在胶质瘤整体中表达下调，但在侵袭前沿，胶质瘤细胞与星形胶质细胞之间会形成异质性缝隙连接。通过这种连接，胶质瘤细胞可以向星形胶质细胞传递第二信使、miRNA等物质促使其活化，而活化的星形胶质细胞则反过来为胶质瘤细胞提供能量底物，调控其侵袭和迁移。有趣的是，神经元与星形胶质细胞共培养能上调星形胶质细胞中Cx43的表达，这可能是胶质瘤沿白质侵袭的另一机制：神经元促进了星形胶质细胞与胶质瘤细胞之间的缝隙连接，从而为后者输送更多能量。
神经-胶质瘤网络（Neuroglioma Network）：近期研究发现，在胶质瘤侵袭前沿，突触前神经元能与突触后的神经胶质瘤细胞形成“神经-胶质瘤突触”超微结构，并产生与谷氨酸能突触一致的自发性兴奋性突触后电流。这些结构多位于肿瘤微管上。与功能性神经元相连的胶质瘤细胞亚群比其他细胞更具侵袭性。神经元释放的神经营养因子，如神经连接蛋白-3（Neuroligin-3, NLGN3）的胞外域、脑源性神经营养因子（BDNF）等，可以作用于邻近的胶质瘤细胞，激活其下游致癌信号通路，促进其增殖和迁移。在NLGN3敲除小鼠中，移植的胶质瘤细胞虽能存活，但未检测到显著的远处侵袭。
富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）的作用：髓鞘结构中最丰富的抑制性膜蛋白Nogo-A通常通过其两个结构域（δ20和Nogo-66）与相应受体结合，激活RhoA信号通路，从而抑制细胞迁移。然而，最新研究发现，胶质母细胞瘤（GBM）细胞恰恰可以通过其表面的S1PR2受体与髓鞘Nogo-A的δ20域结合，激活下游的RhoA-ROCK-MLC-2-IRE1α级联反应，促进SPARC的分泌。分泌出的SPARC能竞争性地与Nogo-A的δ20域结合，从而抑制S1PR2的进一步激活。通过这种方式，GBM细胞在存在髓鞘或Nogo-A δ20的情况下，仍能有效地通过髓鞘的运输孔道侵袭白质纤维束。敲低或药物干预SPARC能显著抑制GBM的侵袭能力。
四、 未来展望：分子分型、治疗影响与模型构建
文章最后对几个前沿方向进行了展望，指出了未来研究的潜在路径。
分子分型的影响：文章指出，2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类（WHO CNS5）进一步强调了分子标志物在诊断中的重要性。异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变状态与胶质瘤患者的预后及白质纤维束完整性密切相关。IDH突变型高级别胶质瘤患者预后更好，其DTI参数显示白质超微结构完整性保存更好，提示IDH野生型胶质瘤沿白质侵袭的能力可能更强。基于基因表达谱，GBM可分为前神经型、间充质型、神经型和经典型。初步证据表明，不同分子亚型可能具有不同的侵袭表型。例如，前神经型GBM在动物模型中表现出沿白质侵袭至对侧半球的显著表型，且作者在动物模型中发现前神经型GSCs（CD133+SOX2+）在白质纤维束附近富集，而间充质型标记物CD44+的GSCs则未观察到聚集，提示GSCs可能更倾向于沿白质侵袭。
放疗、化疗及电信号的影响：放疗是GBM的一线治疗手段，但除了常规副作用，放疗可能导致胶质瘤细胞表型转换和白质神经纤维损伤。作者团队的初步动物实验显示，放疗后照射区域的FA值显著降低，径向扩散率（RD）值显著升高，表明白质发生了脱髓鞘病变。临床观察发现，接受术后放疗的患者复发时多表现为外生性复发，而未放疗者多为内生性复发。这提示放疗可能通过破坏白质纤维束改变了胶质瘤的复发模式，但需要更深入的研究证实。关于替莫唑胺化疗对胶质瘤沿白质侵袭表型的影响，目前尚不清楚。此外，文章探讨了生物电信号的作用。神经元电脉冲的传导与神经营养因子（如NLGN3、BDNF）的释放密切相关，能促进邻近胶质瘤细胞的增殖。近年来应用于GBM治疗的肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields, TTFields）是一种中频低强度交替电场，其作用机制可能包括影响癌细胞有丝分裂、干扰DNA修复、调控离子通道等。考虑到白质纤维束的核心功能是传导电信号，外施加电场对神经纤维电活动的干扰是否也参与了其对肿瘤的治疗效应，是一个值得探索的方向，有助于优化TTFields的场强、波形等参数。
体外模型的开发：为了深入解析胶质瘤细胞在白质环境中迁移及与轴突相互作用的分子细胞机制，并用于高通量筛选抑制迁移的药物，可靠体外模型的开发至关重要。文章介绍了几种有前景的模型：利用癫痫手术获得的人脑切片进行胶质瘤细胞注射并观察白质侵袭；使用鸡胚视网膜来源的有髓长轴突与胶质瘤细胞共培养，通过视频显微镜观察迁移；以及模拟轴突的纳米纤维模型。这些纳米纤维由生物相容性聚合物通过静电纺丝制成，其直径、密度、排列、刚度等参数可调，并可修饰细胞外基质蛋白，为分离化学或机械因素对细胞行为的影响、模拟体内拓扑结构提供了优雅的工具，已用于识别影响胶质瘤运动的最佳刚度以及胶质瘤-星形胶质细胞相互作用的作用。
五、 文章的意义与价值
本综述文章具有重要的学术价值和临床指导意义。它系统性地整合了胶质瘤沿白质纤维束侵袭这一复杂现象的临床、影像、病理和分子生物学多个维度的最新研究进展，为读者提供了一个全面而深入的认识框架。文章不仅总结了已知的特征和机制（如Notch通路、神经-胶质瘤网络等），还明确指出了当前认知的局限和许多尚未解答的科学问题（例如，胶质瘤细胞在沿束侵袭过程中是否增殖？是否存在对传导束的选择性？是否沿郎飞结发生跳跃式侵袭？），为未来研究指明了方向。此外，文章将基础研究发现（如分子机制）与临床实践（如手术规划、预后评估、TTFields治疗）和前沿技术（如DKI、体外模型）紧密联系，强调了跨学科研究的重要性。最终，文章呼吁更多研究者共同努力推进这一领域的研究，以期最终改善胶质瘤这一难治性疾病的治疗策略和患者预后。