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《ferroptosis在系统性红斑狼疮中的作用：错综复杂的关联》学术报告

作者与发表信息
本文由Guowang Zhao（昆明医科大学第二附属医院风湿免疫科）、Xinghai Li（赣州市人民医院）、Ying Zhang（云南省第一人民医院）等13位作者共同完成，通讯作者为Fan Yang、Jialong Qi和Ping Fu。论文于2025年2月4日发表在《Frontiers in Immunology》（影响因子未提及），开放获取，DOI: 10.3389/fimmu.2025.1534926。

主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦于铁死亡（ferroptosis，一种铁依赖的程序性细胞死亡形式）与系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）之间的潜在关联。SLE是一种慢性自身免疫性疾病，以多器官损伤为特征，但其病理机制尚未完全阐明。近年来，多种程序性细胞死亡（PCD）被证实参与SLE进展，而ferroptosis因其与SLE共有的病理特征（如铁积累、线粒体功能障碍、脂质代谢紊乱等）成为研究热点。本文旨在梳理两者间的潜在联系，为SLE的机制研究和治疗提供新视角。

主要观点与论据

1. 铁超载（iron overload）是SLE与ferroptosis的共同特征
- 证据：
- SLE患者肾脏和CD4+ T细胞中存在铁积累现象，且铁代谢相关分子（如铁蛋白、转铁蛋白）可作为SLE生物标志物（参考文献15, 36-37）。
- 铁超载通过Fenton反应促进活性氧（ROS）和脂质过氧化物生成，直接驱动ferroptosis（参考文献11, 34）。
- 动物模型中，铁螯合剂（如deferoxamine）可缓解SLE症状（参考文献47）。
- 机制关联：铁超载不仅促进CD4+ T细胞向促炎性Th17分化（参考文献56），还通过破坏铁稳态触发ferroptosis，加剧组织损伤。

2. 线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）在SLE和ferroptosis中的核心作用
- 证据：
- SLE患者的CD4+ T细胞表现为线粒体膜电位异常、ATP耗竭和线粒体ROS（mtROS）积累（参考文献82-84）。
- 线粒体是ferroptosis的关键细胞器，其功能障碍导致三羧酸循环（TCA cycle）紊乱和脂质过氧化（参考文献17, 95）。
- 线粒体DNA（mtDNA）释放可通过cGAS-STING通路激活I型干扰素（IFN）反应，加剧SLE自身免疫（参考文献86-87）。
- 治疗启示：靶向线粒体的药物（如sirolimus、metformin）可改善SLE模型中的线粒体功能（参考文献186-191）。

3. 脂质代谢紊乱（lipid metabolism disorder）与ferroptosis的相互促进
- 证据：
- SLE患者普遍存在低HDL（高密度脂蛋白）和高氧化脂质（如MDA、4-HNE）水平（参考文献18, 111）。
- 多不饱和脂肪酸（PUFAs）的过氧化是ferroptosis的执行者，而胆固醇代谢中间体（如7-脱氢胆固醇）可调节IFN信号（参考文献19, 116）。
- 抑制ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）可阻断脂质过氧化并减轻ferroptosis（参考文献193）。
- 临床意义：他汀类药物（如rosiglitazone）通过调节脂代谢可能成为SLE潜在疗法。

4. DAMPs（损伤相关分子模式）的桥梁作用
- 证据：
- HMGB1（高迁移率族蛋白B1）在SLE患者血清中升高，且与疾病活动度相关（参考文献20, 153-157）。
- Ferroptosis细胞释放的HMGB1可通过TLR4/STAT3通路激活炎症反应（参考文献21, 167）。
- IFN-γ通过JAK-STAT1通路下调GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4），促进ferroptosis（参考文献178-180）。
- 恶性循环：HMGB1和IFN形成正反馈环路，加剧SLE进展（图4）。

5. 靶向ferroptosis的SLE治疗策略
- 潜在药物：
- 铁螯合剂（deferiprone）、抗氧化剂（liproxstatin-1）、线粒体保护剂（MitoQ）等（表2）。
- 维生素K和辅酶Q10通过FSP1（ferroptosis suppressor protein 1）途径抑制脂质过氧化（参考文献198-199）。
- 挑战：需进一步验证这些药物在SLE中的安全性和特异性。

论文的价值与意义
1. 理论创新：首次系统整合ferroptosis与SLE的共病机制，提出“铁死亡-自身免疫”轴的概念。
2. 临床转化潜力：为SLE的精准治疗提供新靶点（如ACSL4、HMGB1）。
3. 方法论贡献：通过多组学分析（如铁代谢、脂质组学）揭示SLE的异质性。

亮点
- 提出ferroptosis可能是SLE中未被重视的细胞死亡形式（参考文献13-14）。
- 揭示线粒体DNA释放与IFN信号的关联（参考文献33, 86）。
- 强调代谢重编程（如胆固醇合成、铁稳态）在自身免疫中的核心地位。

总结
本文通过跨学科视角，阐明了ferroptosis与SLE的复杂互作网络，为理解SLE的病理机制和开发新型疗法提供了重要理论基础。未来研究需在动物模型和临床队列中验证这些发现，并探索个性化治疗策略。