关于累积暴露与动态轨迹的胆固醇-高密度脂蛋白-葡萄糖指数与中国中老年人心血管疾病风险关联性的纵向分析研究报告

一、 研究作者、机构与发表信息 本研究由张宇婷（Yuting Zhang）等人共同完成，作者单位包括中国深圳大学医学院、浙江大学医学院附属第一医院、南京中医药大学护理学院、武汉市心理医院、空军军医大学护理系以及暨南大学医学院公共卫生与预防医学系和护理学院。该研究以论文形式《Associations of cumulative exposure and dynamic trajectories of cholesterol-HDL-glucose (CHG) index with cardiovascular disease in middle-aged and older Chinese adults: a longitudinal analysis》发表于期刊 *Cardiovascular Diabetology*，发表年份为2026年，卷期为25:88。

二、 学术背景与研究目的 本研究属于心血管疾病流行病学与代谢性疾病风险预测领域。心血管疾病（Cardiovascular Disease, CVD）是全球性的重大公共卫生问题，在中国亦是首要死因。传统的单一生物标志物（如胆固醇、血糖）在预测CVD风险方面存在局限，而综合多项代谢指标的新型指数可能提供更全面、客观的风险评估。胆固醇-高密度脂蛋白-葡萄糖指数（Cholesterol, high-density lipoprotein, and glucose index, CHG指数）是一个新近提出的、用于评估代谢紊乱的复合指标，其计算基于总胆固醇（TC）、空腹血糖（FBG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），公式为：ln [TC (mg/dl) × FBG (mg/dl) / (2 × HDL-C (mg/dl))]。已有研究表明CHG指数与糖尿病诊断及CVD风险相关，且因其仅需常规血脂和血糖检测，具有成本低、易获取的优势。

然而，既往研究大多基于单一时点的CHG测量，未能考虑该指标随时间变化的动态模式及其长期累积暴露对健康的影响。类似于血压的长期波动轨迹，CHG指数也可能呈现升高、降低或稳定的不同变化模式，捕捉这些动态轨迹可能为CVD风险分层提供更深入的见解。基于此背景，本研究旨在利用中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）这一全国性纵向队列的数据，深入探讨以下问题：1) 累积CHG指数（Cumulative CHG, CuCHG）与中老年人群CVD发病风险的关系；2) CHG指数在2012年至2015年间的动态变化轨迹是否与CVD风险相关。研究目标是为CVD风险识别提供新的、基于长期动态监测的潜在临床指标。

三、 详细研究流程与方法 本研究是一项基于CHARLS队列的二次纵向数据分析。CHARLS是一项针对中国45岁及以上中老年人的全国性代表性纵向调查，基线调查于2011年（第一波）启动，随后每两年进行一次随访。本研究具体流程如下：

1. 研究设计与参与者筛选：

   • 数据来源：使用CHARLS 2011年（第一波）至2020年（第五波）的数据。血液样本采集于2012年（第一波）和2015年（第三波）。
   • 纳入与排除标准：研究以2011年基线数据为起点。首先，直接删除了2011年或2015年血液生物标志物数据不全的参与者（n=8,623）以及缺乏计算CHG指数关键数据的参与者（n=1,612）。随后应用以下排除标准：(1) 年龄<45岁（n=284）；(2) 截至第三波随访（2015年）已发生CVD或CVD信息不完整（n=836）；(3) 协变量数据缺失或失访（n=182）。最终，共有6,171名参与者被纳入最终分析。
   • 伦理审批：本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并获得北京大学伦理审查委员会批准（IRB00001052-11015）。

2. 核心变量定义与计算：

   • CHG指数与CuCHG计算：CHG指数根据公式计算。累积CHG指数（CuCHG）则采用线性模型计算：CuCHG = (CHG2012 + CHG2015) / 时间间隔（2012-2015）。此计算旨在反映2012年至2015年间的平均CHG暴露水平，并隐含了持续时间权重，以估算长期累积暴露。
   • 结局事件（CVD）定义：研究终点为新发心血管疾病，包括自我报告的心脏病（ heart attack, coronary heart disease, angina, congestive heart failure, or other heart problems）和卒中（stroke）。发生CVD的时间定义为基线年（2011年）与随访到事件发生时间点之间的差值。
   • CHG动态轨迹分类：采用K-means聚类算法，基于参与者2012年和2015年的CHG测量值，将其划分为不同的动态变化轨迹组。通过绘制“肘部”法（elbow method）确定最佳聚类数，最终识别出三个具有不同代谢控制特征的轨迹群组。
   • 协变量收集：收集了广泛的协变量，包括：(1) 人口学与生活方式：年龄、性别、教育水平、婚姻状况、居住地（城乡）、吸烟和饮酒状况；(2) 体格测量：身高、体重、身体质量指数（Body Mass Index, BMI）、收缩压、舒张压、腰围；(3) 实验室数据：总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、糖化血红蛋白、高敏C反应蛋白；(4) 疾病史与用药：高血压、糖尿病、心脏病、卒中史以及高血压和糖尿病治疗信息。

3. 统计分析方法：

   • 描述性统计：根据CHG轨迹分组描述参与者的基线特征。连续变量根据正态性检验结果以均值±标准差或中位数（四分位距）表示，分类变量以频数和百分比表示。组间比较采用卡方检验、Fisher精确检验或Mann-Whitney U检验。
   • 关联性分析：采用Cox比例风险回归模型评估CuCHG（作为连续变量和四分位数）以及CHG动态轨迹分组与CVD发病风险之间的关联。构建了三个逐步调整的模型：模型1未调整；模型2调整了人口学和生活方式因素（年龄、性别、居住地、婚姻状况、教育水平、吸烟、饮酒）；模型3在模型2基础上进一步调整了高血压、糖尿病和BMI。为控制多重检验导致的I类错误，对模型3的结果进行了错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正。
   • 非线性关系探索：使用限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）回归分析探究CuCHG与CVD风险之间潜在的非线性关系。
   • 预测性能评估：计算受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Curve, AUC），比较基线CHG、CuCHG、CHG变化轨迹以及其他指标（如C反应蛋白、甘油三酯-葡萄糖指数）在预测5年和9年CVD风险时的表现，并使用DeLong检验比较AUC差异。
   • 亚组分析：按年龄、性别、居住地、吸烟、饮酒、高血压和糖尿病状态进行亚组分析，以评估CuCHG和CHG变化轨迹与CVD风险关联在不同人群中的一致性，并检验交互作用。

四、 主要研究结果 1. 基线特征与轨迹分组：在6,171名参与者中，平均年龄为58.66岁，男性占47.04%。中位随访9年期间，1,136人（18.41%）发生了CVD事件。通过K-means聚类分析，识别出三条清晰的CHG变化轨迹： * 集群1（中度下降轨迹，n=2,904）：CHG值从2012年的6.16±0.29下降至2015年的6.01±0.23。 * 集群2（持续高风险轨迹，n=648）：CHG值从2012年的6.76±0.39下降至2015年的6.49±0.34，但始终维持在较高水平。 * 集群3（稳定低风险轨迹，n=2,619）：CHG值稳定在较低水平（2012年：5.68±0.22；2015年：5.61±0.20）。 与集群3相比，集群2的参与者更可能是女性、居住在城市、吸烟饮酒者比例较低，但具有更高的BMI、血压、高血压和糖尿病患病率，以及更严重的生化指标异常。

1. CuCHG与CVD风险的关联：

   • 在完全调整的模型3中，CuCHG每增加1个单位，CVD风险显著增加8%（风险比 Hazard Ratio, HR = 1.08，95%置信区间 Confidence Interval, CI: 1.03–1.13，p=0.002，FDR校正后p=0.006）。
   • 与CuCHG最低四分位数（Q1）的参与者相比，最高四分位数（Q4）的参与者发生CVD的风险增加了22%（HR = 1.22，95% CI: 1.06–1.40，p=0.005，FDR校正后p=0.007），且CVD风险随CuCHG四分位数升高呈现显著的递增趋势（趋势性p值<0.001）。
   • RCS分析显示，CuCHG与CVD风险之间存在线性递增关系（非线性p值>0.05，整体p值<0.001），未发现明显的非线性拐点。

2. CHG动态轨迹与CVD风险的关联：

   • 以稳定低风险轨迹组（集群3）为参照，在模型3中：
     • 中度下降轨迹组（集群1）的CVD风险有升高趋势，但未达到统计学显著性（HR = 1.09，95% CI: 0.98–1.21，p=0.126）。
     • 持续高风险轨迹组（集群2）的CVD风险显著增加28%（HR = 1.28，95% CI: 1.10–1.49，p=0.002，FDR校正后p=0.006）。
   • 不同轨迹组间的CVD风险存在显著趋势性差异（趋势性p值<0.001）。

3. 预测性能比较：

   • 在预测5年CVD风险时，CuCHG的AUC（0.546）略高于基线CHG和其他累积指数，但与C反应蛋白、甘油三酯-葡萄糖指数等相比，差异无统计学意义（p>0.05）。
   • 在预测9年CVD风险时，CuCHG的预测能力（AUC=0.547）进一步提升，超过了基线C反应蛋白（AUC=0.546）、CHG变化（AUC=0.542）和甘油三酯-葡萄糖指数（AUC=0.541），仅次于胆固醇指数（AUC=0.554）。这表明CuCHG在长期风险预测中具有稳定的价值。

4. 亚组分析结果：

   • CuCHG与CVD风险的关联在性别、居住地、饮酒状况和高血压状态等亚组中均保持一致，未发现显著的交互作用。CHG变化轨迹（特别是持续高风险轨迹）与CVD风险的关联在各亚组中也显示出相似的模式，同样未发现显著的交互作用。这提示CuCHG和CHG高风险轨迹与CVD的关联在不同特征人群中具有普遍性。

五、 研究结论与意义 本研究得出结论：在中国45岁及以上中老年人群中，累积CHG暴露水平（CuCHG）和CHG的动态变化轨迹均与心血管疾病发病风险显著相关。特别是，长期维持在高风险CHG水平（持续高风险轨迹）的个体，其CVD风险显著增加。研究还发现CuCHG与CVD风险呈线性正相关关系。

科学价值与应用价值： * 科学价值：本研究首次在全国性纵向队列中系统探讨了CHG指数的长期累积暴露及其动态轨迹与CVD风险的关系。它超越了单点测量的局限，强调了代谢指标“时间维度”在疾病风险预测中的重要性，为理解代谢紊乱的长期负担与CVD发病机制提供了新的流行病学证据。 * 应用价值：研究结果支持将CuCHG和CHG动态轨迹作为识别CVD高危人群的潜在临床指标。在临床实践中，监测CHG的长期变化、维持其相对稳定（尤其是避免持续高风险状态）可能有助于预防CVD。对于医疗资源有限的地区，CuCHG作为一个低成本、易获取的复合指标，为CVD风险分层和针对性预防策略的制定提供了简便有效的工具。

六、 研究亮点 1. 研究视角新颖：首次聚焦于CHG指数的“累积暴露”和“动态轨迹”概念，而非传统的单次测量值，更贴近临床实践中指标长期波动的现实，对风险预测有更全面的考量。 2. 方法学严谨：研究采用了纵向队列设计、K-means聚类识别自然轨迹、Cox模型评估风险、RCS探索剂量反应关系、ROC曲线比较预测效能、多维度亚组分析以及FDR校正等多种统计方法，分析层次丰富，结果稳健。 3. 数据代表性强：基于具有全国代表性的CHARLS大型队列，样本量大，随访时间长，增强了研究结论的外推性。 4. 明确的临床启示：明确指出监测长期CHG变化的重要性，特别是识别并干预那些CHG水平持续处于高风险的个体，为CVD的一级预防提供了具体、可操作的指标参考。

七、 其他有价值的内容 研究在讨论部分也坦诚指出了其局限性：1) CVD诊断依赖于自我报告，缺乏医疗记录验证；2) CHG指数仅有两个时间点的测量，可能无法完全精确反映长期的代谢炎症累积负担；3) 未能获取可能影响CHG的其他因素（如详细用药、饮食、体力活动、心血管病家族史等）信息，可能存在残余混杂；4) 研究所用指标的AUC值相对较低，表明其作为独立筛查工具的区分能力有限，更适合作为综合风险评估模型的一部分。作者建议未来需要在其他队列中进一步验证，并延长监测时间点以更精确地描绘CHG轨迹。这些讨论体现了研究的客观性和科学性。