MR成像特征与弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）总生存期的关系：来自国际DIPG登记处（IDIPGR）的报告

主要作者与研究机构

该研究由James L. Leach等学者完成，主要来自辛辛那提儿童医院医学中心放射与医学影像科，同时联合了费城儿童医院、斯坦福大学、悉尼儿童医院、多伦多病童医院等多家国际知名儿科肿瘤中心。研究发表于神经肿瘤学领域的权威期刊 *Neuro-Oncology*，2020年第22卷第11期，页码为1647至1657。

研究背景

弥漫性内生性脑桥胶质瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma，DIPG）是儿童中枢神经系统中最具侵袭性的肿瘤之一，占儿童脑干肿瘤的约80%。该肿瘤预后极差，中位生存期通常不足一年。近年来，组蛋白H3 K27M突变（histone H3 K27M mutation）的发现彻底改变了人们对DIPG生物学行为的认知，约80%的DIPG携带该突变，世界卫生组织（WHO）也因此将“弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型”列为一个新的独立病种。然而，尽管分子分型取得了重大突破，DIPG的影像学特征与其分子亚型及生存期之间的关联仍不明确。既往关于影像与生存关系的研究结论不一致，原因包括影像诊断标准不统一、样本量有限、缺乏标准化的影像特征定义以及影像采集序列不规范等。

为解决上述问题，国际DIPG登记处（International DIPG Registry，IDIPGR）与欧洲儿科肿瘤学会（SIOPE）DIPG登记处合作，开展了大规模多中心研究。本研究的核心目标是：系统描述IDIPGR队列中DIPG患者的基线MRI（磁共振成像）特征；评估影像特征与总生存期（Overall Survival，OS）的相关性；初步探索影像特征与组蛋白H3 K27M突变状态之间的关联；同时评估不同审阅者之间对影像特征判断的一致性，以验证中心影像复核在临床试验中的必要性。

研究流程与方法

本研究是一项基于国际多中心登记数据的回顾性影像学研究。截至2018年7月，IDIPGR共登记1032例患者，来自15个国家115家参与机构。本研究纳入了截至2018年9月所有提交了基线MRI且经中心审阅合格的病例，共计400例。所有影像均由两名具有26年和25年神经放射学经验的医师独立评估，采用标准化的影像特征术语表。首先由一位审阅者填写标准化表格，第二位审阅者参考首位审阅者的表格进行复核，如存在分歧则通过协商达成共识。对于最后30例受试者，两位审阅者独立评估以计算观察者间一致性；对于最初30例受试者，两名审阅者分别独立测量肿瘤和脑桥尺寸，以评估测量误差。

在400例提交病例中，43例（11%）被排除：5例缺乏基线MRI，22例为非脑桥起源，16例影像学特征强烈提示其他诊断（如毛细胞型星形细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤等）。最终357例患者被纳入分析。这些患者中位年龄6.2岁（范围1个月至27岁），女性197例，男性160例。其中76%接受了化疗，94%接受了放疗。

影像学特征评估包括：肿瘤大小线性测量、脑桥尺寸、肿瘤延伸范围、脑桥受累百分比、偏心性、肿瘤边界、信号强度、异质性、T2低信号、弥散受限、出血、强化特征、坏死、灌注、波谱、脑积水以及远处非连续病灶的存在。此外，研究还探索性评估了部分非核心影像特征，如“条纹征”（T2 stripes）和非坏死性T2高信号区。本研究未进行弥散、灌注和波谱的定量分析，原因是提交的影像序列存在较大异质性。

在组蛋白突变状态方面，57例患者具有活检或尸检的生物学数据。基因组数据来源于全基因组测序、全外显子测序、RNA测序或临床基因组panel，同时部分通过免疫组织化学（IHC）方法检测H3K27M突变蛋白表达。由于样本量有限，组蛋白状态被合并为H3突变阳性组（47例）和野生型组（WT，10例）。

统计学分析采用Cox比例风险回归模型进行单变量和多变量分析，以评估影像特征、临床数据及组蛋白状态与OS的关系。单变量分析中P<0.05的特征被纳入多变量模型。观察者间一致性通过一致性率和Kappa统计量评估，定量数据采用配对t检验。

主要研究结果

在影像诊断一致性方面，中心审阅发现38/400例（9.5%）的患者虽然被当地机构诊断为DIPG，但不符合中心审阅的影像学标准，这一发现凸显了前瞻性临床试验中进行中心影像确认的必要性。

影像特征评估显示，89.4%的肿瘤存在脑桥及桥臂以外的延伸，其中向延髓延伸占72.8%，向中脑延伸占68.6%，向小脑延伸占23.8%。93.8%的病例脑桥受累面积超过67%。强化方面，68.9%的肿瘤存在强化，其中环状强化占51.5%，斑片状强化占67.4%。在291例具有弥散序列的患者中，63.2%可见弥散受限。出血在整体队列中占28.6%，但在具有SWI或GRE序列的146例患者中比例升至50%。坏死占43.6%。远处非连续病灶在全部357例中占3.1%，但在具有基线脊柱影像的133例患者中升至6.8%。

单变量分析显示，以下影像特征与较短的OS显著相关：肿瘤延伸至中脑（HR 1.36，P=0.008）、超出脑桥及桥臂（HR 1.64，P=0.002）、超出脑桥（HR 2.15，P=0.001）、较大的前后径（AP）肿瘤尺寸（HR 1.02，P=0.023）、AP肿瘤/AP脑桥比值（HR 2.29，P=0.005）、存在强化（HR 1.36，P=0.010）、弥散受限（HR 1.46，P=0.003）、坏死（HR 1.47，P=0.0006）以及远处病灶（HR 2.95，P=0.0005）。此外，症状持续时间较短和未接受化疗也与较差的OS相关。

多变量分析中，仅远处病灶（HR 2.97，P=0.0021）和化疗（HR 0.45，P<0.0001）以及年龄分组（P=0.0187）保持统计学显著性。这一结果提示，虽然多种影像特征在单变量层面与OS相关，但在调整混杂因素后，多数影像特征的独立预后价值有限，而远处病灶的存在是强有力的独立不良预后因素。

在组蛋白状态与影像特征的相关性探索中，研究发现H3突变与WT肿瘤之间在OS方面无显著差异（HR 0.97，P=0.927），H3.3与H3.1突变组之间亦无显著差异（HR 1.22 vs 1.0，P=0.583）。影像特征方面，仅“T2条纹征”在H3突变肿瘤中比WT肿瘤更常见（OR 4.98，P=0.03），且在H3.1肿瘤中的出现率（90.9%）高于H3.3肿瘤（58.6%），但后者未达到统计学显著性。坏死和强化在H3.1肿瘤中也有更高的趋势，但同样未达到统计学意义。

观察者间一致性分析显示，不同影像特征的一致性差异较大。平均一致性率为0.838，平均Kappa值为0.622。肿瘤信号（T1/T2）和异质性的一致性最佳（Kappa=1.000），而T2低信号的一致性最差（Kappa=0.110）。肿瘤AP测量在观察者间无显著差异，但脑桥AP测量存在显著差异（P=0.0001）。

研究结论与意义

本研究是目前IDIPGR中最大规模的影像特征评估报告，系统定义了DIPG的标准化影像特征，验证了这些特征与OS的相关性，并强调了中心影像复核的重要性。研究显示，将近10%的当地诊断为DIPG的病例在中心审阅后被判定为不符合DIPG影像标准，这对未来前瞻性临床试验的设计具有直接的实践指导意义。

在预后方面，本研究证实了远处病灶在诊断时的存在是DIPG患者不良预后的强独立预测因子，提示在基线评估中应考虑常规进行脊柱影像检查。同时，本研究也提示，单纯依靠常规影像特征难以准确预测组蛋白突变状态，未来需要借助纹理分析和机器学习等先进影像分析手段来挖掘更深层的影像-基因组关联。

研究亮点

本研究的亮点主要体现在以下几个方面：第一，基于国际多中心登记系统的大样本量（357例）为影像特征与生存关系的分析提供了充分的统计效能；第二，研究构建了一套标准化的DIPG影像特征评估体系，并系统评估了观察者间一致性，为未来多中心研究提供了可借鉴的方法学框架；第三，研究发现了远处病灶的独立预后价值，这一发现具有直接的临床应用意义；第四，研究初步探索了影像特征与H3 K27M突变状态的关联，尽管结果有限，但为后续影像-基因组学研究指明了方向。