本文发表于 Viruses 期刊，作者包括来自阿联酋阿治曼大学的 Divya Gopinath、马来西亚国际医科大学的 Kim Hoe Koe、马来西亚诺丁汉大学的 Mari Kannan Maharajan 以及印度 Siksha ‘O’ Anusandhan 大学的 Swagatika Panda。文章于 2023 年 1 月 13 日在线发表，是一篇关于唇疱疹（herpes labialis）流行病学、发病机制及管理策略的综合性综述。
本文的核心主题是单纯疱疹病毒 1 型（herpes simplex virus type 1, HSV-1）所导致的复发性唇疱疹。文章系统梳理了 HSV-1 的全球流行现状、病毒与宿主之间的共生与致病关系、潜伏与再激活的分子机制、免疫应答特征、常见诱因与危险因素，以及从传统疗法到新型抗病毒药物、天然产物、激光治疗和益生菌等多种管理策略。作者指出，尽管现有治疗手段能够在一定程度上缓解症状，但病毒潜伏与再激活的复杂性、药物生物利用度不足以及耐药问题仍然是临床管理中的主要挑战。
文章首先从流行病学角度阐述了唇疱疹的全球负担。根据世界卫生组织估计，全球 50 岁以下人群中约有 37 亿人感染 HSV-1，约占总人口的 67%。在美国，成人感染率约为 57% 至 80%；在亚洲，社会经济地位较低的人群中成人感染率可高达 75%，儿童约为 50%。2016 年的数据显示，全球约有 35.83 亿人感染口腔 HSV，总患病率为 63.6%，其中东南亚区域负担最重，其次为西太平洋区域。复发性唇疱疹在美国约影响三分之一人口，部分患者每年可发作多达六次。女性中的复发率高于男性，约三分之一的患者每年至少经历一次复发。
在病毒发病机制部分，作者首先讨论了人类与 HSV-1 之间复杂的共生关系。文章认为，HSV-1 与人类之间并非单纯的寄生或互利关系，而是根据宿主免疫状态和环境因素在互惠共生与寄生状态之间动态转换。初次感染主要通过接触感染者的唾液、病灶渗出液或直接接触病灶传播，也可通过接吻或共用毛巾和餐具传播。初次感染后，病毒在上皮细胞内复制，引起炎症和组织损伤，随后进入外周神经元末梢，并通过逆行运输到达神经元胞体。在潜伏期，病毒基因组在感觉神经元中以低水平基因表达形式存在，其中潜伏相关转录本（latency-associated transcripts, LATs）在维持病毒基因组沉默和防止神经元凋亡中发挥重要作用。病毒再激活可由压力、紫外线照射、发热、手术创伤、激素变化等多种刺激触发，新产生的病毒颗粒沿轴突顺行运输至皮肤或黏膜，导致复发性唇疱疹发作。
在免疫应答方面，文章指出固有免疫和适应性免疫在控制 HSV 再激活中均发挥关键作用。Toll 样受体（TLRs）中的 TLR2、TLR3 和 TLR9 分别识别病毒糖蛋白、双链 RNA 和病毒 DNA，从而启动干扰素等抗病毒信号通路。T 细胞在控制潜伏病毒和防止再激活中也具有核心地位，尤其是 CD8+ T 细胞的耗竭可导致再激活频率升高。然而，病毒通过多种免疫逃逸机制和部分宿主免疫控制不足，使得部分个体仍频繁复发。
文章进一步梳理了复发性唇疱疹的常见诱因。发热是最常见的触发因素之一，发热患者发生唇疱疹的频率约为无发热者的三倍，因此该病又被称为“发热性疱疹”（herpes febrilis）。紫外线暴露是另一个重要诱因，尤其是游泳者、渔民、农民和滑雪者等长期暴露于阳光的人群。锌和维生素 D 水平不足也与复发和愈合延迟有关。心理社会压力被认为是驱动病毒再激活的重要因素，多项研究和荟萃分析显示慢性压力与症状性 HSV-1 复发之间存在正相关。免疫抑制状态，如器官移植、化疗或透析患者，不仅发作持续时间更长，病灶也更具侵袭性，愈合时间可延长至 28 天。
在管理策略部分，文章首先介绍了传统疗法。冰敷是早期家庭疗法之一，可缓解前驱期的烧灼感和疼痛。润唇膏和防晒唇膏可用于减少因干燥、极端温度和紫外线暴露所引发的复发。芦荟凝胶、硅胶、左旋咪唑、非甾体抗炎药（NSAIDs）、局部麻醉药以及赖氨酸、锌和维生素 D 补充剂均曾被用于预防或治疗，但证据质量参差不齐。局部二十二醇（docosanol）是美国食品药品监督管理局批准的非处方药，通过抑制病毒与宿主细胞融合发挥作用，安全性良好且不易产生耐药。
在抗病毒药物方面，阿昔洛韦（acyclovir）是治疗唇疱疹的“金标准”。该药为嘌呤类似物，通过病毒胸苷激酶（thymidine kinase, TK）选择性地在感染细胞内被磷酸化，最终抑制病毒 DNA 聚合酶并导致 DNA 链终止。伐昔洛韦（valacyclovir）是阿昔洛韦的缬氨酸酯前药，生物利用度提高至约 54%；泛昔洛韦（famciclovir）为喷昔洛韦（penciclovir）的前药，口服生物利用度约 77%。喷昔洛韦虽能有效抑制 DNA 聚合酶，但因缺少链终止能力且口服生物利用度低，主要以外用制剂使用。耐药机制主要涉及病毒 TK 基因突变和 DNA 聚合酶突变，在免疫抑制患者中更为常见。新型解旋酶–引物酶抑制剂如阿美那韦（amenamevir）和普瑞利韦（pritelivir）已在早期临床试验中显示出潜力，但主要针对 HSV-2，针对 HSV-1 的数据仍有限。此外，利用醇质体（ethosomes）和纳米颗粒递送阿昔洛韦的新型制剂也显示出改善皮肤渗透和提升疗效的前景。
文章还讨论了天然产物的应用。蜂胶、麦卢卡蜂蜜、柠檬香蜂草、紫锥菊、芦荟等天然化合物在部分临床试验中表现出一定疗效，但其安全性和有效性证据仍不充分。锌基乳膏与草药成分联用可在 40% 的患者中三天内缓解发作。天然产物的优势在于较低的耐药风险和价格低廉，但由于缺乏标准化和严格的安全性数据，其临床应用仍需谨慎。
在非药物治疗的新兴方向中，低强度激光治疗在多项试验中显示出减少疼痛和复发频率的效果，但因研究设计异质性较大，尚难以形成确凿结论。经皮电刺激可用于不能耐受抗病毒药物的患者。局部免疫致敏剂方酸二丁酯（squaric acid dibutyl ester, SADBE）可能通过延迟超敏反应减少复发，但起效时间可达三个月。树突状细胞疫苗和重组糖蛋白 D 疫苗也在探索中，旨在通过激活 HSV-1 特异性免疫应答来控制复发。此外，肠道和口腔微生物组对 HSV 感染的潜在调控作用正受到关注，益生菌及其代谢产物如枯草菌素（subtilosin）和肠球菌素（enterocin）在体外实验中显示出抑制 HSV-1 的活性，但其临床价值仍需进一步验证。
文章最后讨论了唇疱疹对生活质量的影响。虽然多数症状较轻，但反复发作可导致患者出现明显的心理负担，尤其是对年轻和注重外貌的个体。情绪压力、睡眠不足和免疫功能下降之间形成恶性循环，进一步增加复发风险。作者建议在药物治疗之外，结合压力管理、充足睡眠、防晒以及健康饮食等生活方式干预，以降低复发频率和改善生活质量。
这篇综述的价值在于全面整合了唇疱疹从流行病学、病毒潜伏机制到治疗策略的最新证据，强调了 HSV-1 与宿主之间的动态关系，并指出未来研究应聚焦于病毒再激活的精确触发机制、预测模型的建立以及新型抗病毒药物和免疫治疗策略的开发。文章为临床医生和研究者提供了一个系统的参考框架，同时也揭示了现有治疗手段的局限性和未来可能的发展方向。