本文刊登于期刊Progress in Pharmaceutical Sciences（《药学进展》）2024年3月第48卷第3期，由来自上海理工大学健康科学与工程学院的何磊、海军军医大学纳米医学研究室/上海市细胞工程重点实验室的夏叶宁和李威共同完成，通讯作者为李威教授。文章题为《杂合膜包覆的纳米颗粒研究进展》，系统综述了近年来杂合膜（hybrid membrane, HM）包覆纳米颗粒（hybrid membrane-coated nanoparticle, HMCN）的制备技术、分类及应用进展，并对这一新兴领域的挑战和前景进行了展望。

核心观点与证据梳理

1. 杂合膜的概念与优势

杂合膜是由两种及以上天然细胞膜组分融合形成的仿生结构，其核心价值在于整合不同细胞膜的生物学特性。相较于单一细胞膜，HM通过以下机制实现功能突破：
- 功能协同性：例如肿瘤细胞膜（TM）与红细胞膜融合后，既能保留TM的同源靶向性（通过表面黏附分子如CD44），又引入红细胞膜CD47蛋白介导的”别吃我”信号，显著延长循环半衰期（可达39.6小时 vs 单一TM的6-10小时）[39,60]。
- 免疫调控强化：树突状细胞（DC）膜与TM的融合体系（DTFC）同时表达MHC-I/II和共刺激分子（CD80/CD86），刺激细胞毒性T细胞（CTL）浸润率提升至16.4%，远超单一组分（3.11%-3.31%）[51]。

2. HMCN的制备关键技术

文章详细解析了四步法制备流程，重点对比了不同方法的优劣：
- 细胞膜提取：针对不同细胞类型（无核/有核/细菌）采用差异化裂解策略。例如细菌外囊泡（OMV）需通过超滤去除内毒素，而红细胞膜可通过低渗裂解法高效获取[18]。
- 杂合膜融合：
- *提取后融合法*适用性更广，如微流控电穿孔技术可实现动植物细胞膜的跨物种杂合，通过调整脉冲电压（典型参数：1-10 kV/cm）和流速精确控制融合效率[24,30]。
- *融合后提取法*（如肿瘤-DC融合细胞）虽能保留完整抗原谱，但存在不可预测的新生蛋白表达问题[23]。
- 纳米核匹配：研究表明，65nm内核需165μL血液来源的红细胞膜才能实现完全覆盖，且带正电内核易因静电作用破坏膜结构[33]。

3. 基于肿瘤细胞膜的HMCN应用突破

按配伍细胞类型分类，TM-HMCN展现出显著的治疗增效：
- TM-细菌膜：大肠埃希菌OMV的脂多糖（LPS）可激活TLR4通路，与TM联用使干扰素-γ分泌量提升3倍，实现特异性肿瘤杀伤（仅对同源4T1细胞有效）[31,37]。
- TM-血小板膜：通过P-选择素/CD44通路靶向循环肿瘤细胞，反义miRNA递送系统使三阴性乳腺癌模型生存率提升70%[34]。
- TM-DC膜：Zhao等开发的DTFCsm@PLGA通过交叉递呈机制，在转移瘤模型中使CD8+ T细胞浸润密度达158 cells/mm²，显著高于对照组[21,51]。

4. 红细胞/白细胞衍生HMCN的创新应用

• 红细胞-类风湿关节炎滑膜细胞膜：五味子内酯E递送系统通过同型靶向使药物在关节炎病灶的富集量提升8倍[84]。
  
• 巨噬细胞-类囊体膜：叶绿素驱动的光敏剂TKMM1可同时缓解肿瘤缺氧（氧分压提升2.1倍）和逆转M2型巨噬细胞极化（M1比例从12%增至67%）[90,91]。
  

挑战与前沿展望

文章指出当前HMCN面临三大产业化瓶颈：
1. 规模化生产：微流控设备虽提高批次一致性（CV<15%），但成本高昂（单芯片造价约$2000）[30]；
2. 稳定性优化：膜蛋白在37℃血清中48小时活性保留率仅60%-75%，需开发新型冻干保护剂[29]；
3. 安全性争议：细菌膜组分可能诱发细胞因子风暴（临床前模型IL-6峰值达2000 pg/mL），需建立更精确的剂量阈值[36]。

学术价值与实践意义

该综述首次系统建立了HMCN的分类学框架（按膜来源分为11个亚类），收录2017-2023年间78项关键研究。其核心贡献在于：
- 为个性化纳米医药提供新范式，如基于患者自体肿瘤膜的个体化疫苗[38]；
- 拓展了仿生材料的设计维度，植物-动物细胞膜杂合开辟了跨界生物杂交新领域[24]；
- 临床转化潜力明确，目前已有3种TM-HMCN制剂进入Ⅰ期临床试验（NCT05162989等）。

文末强调，未来研究应聚焦于智能响应型HMCN的开发，例如通过基因编辑技术定向修饰膜蛋白（如插入pH敏感型穿膜肽），从而实现对肿瘤微环境的时空精准调控。这一方向或将推动纳米医学从”被动靶向”迈向”主动智能诊疗”的新阶段。