关于研究简报

研究作者和机构
文章标题为《Mosaic Loss of Chromosome Y, Tobacco Smoking, and Risk of Age-related Lung Diseases: Insights from Two Prospective Cohorts》，由作者Chenghao Weng, Yuxuan Zhao, Mingyu Song等人完成，同时来自多个研究机构，包括北京大学基础医学院，北京大学公共卫生学院，牛津大学等。研究发表于2024年的《European Respiratory Journal》。

研究背景
本研究主要围绕一个复杂的科学问题展开：男性衰老过程中最常见的染色体改变——镶嵌性Y染色体丢失（Mosaic Loss of Chromosome Y，简称MLOY）与老年相关肺部疾病的风险之间的潜在关系展开。MLOY是一种随着年龄增长而频繁出现的体细胞镶嵌型染色体改变，影响大于70岁男性群体中的40%以上。虽然MLOY曾被认为是正常的年龄进程的一部分，但近年来研究表明其与寿命缩短和心血管疾病、实体瘤、阿尔茨海默病等多种与年龄相关的疾病风险增加有关。然而，对于MLOY与特定肺部疾病风险的相关性，尤其是慢性阻塞性肺病（COPD）、肺癌、特发性肺纤维化（IPF）的作用机理尚不明确。吸烟是已知的肺疾病和MLOY的重要风险因素，但其与MLOY及肺疾病之间的协作机制远未厘清。

本研究的目标包括以下几点：探讨MLOY与多种老年相关肺疾病的风险关联，分析吸烟状态是否会对MLOY与肺部疾病的关系产生交互作用，以及尝试揭示MLOY可能的预测价值，为潜在的干预措施提供支持。

研究流程及方法
本研究基于两个大型前瞻性队列——UK Biobank（英国生物样本库，UKB）与China Kadoorie Biobank（中国Kadoorie生物样本库，CKB）的基因组和流行病学数据，进行详细的风险评估和交互分析。研究主要分为以下重要步骤：

1. 研究人群
   UKB包含217,780名参与者，CKB研究纳入了42,859名参与者，总体样本量庞大。UKB参与者年龄集中在40-69岁，而CKB涵盖的年龄范围为30-79岁。数据收集包括问卷调查、体检指标、血液样本分析以及随访记录。

2. MLOY事件检测
   作者利用Mosaic Chromosomal Alterations (MoCA)算法进行MLOY的检测。具体来说，他们依据性染色体伪常染色体区域（PAR1）的对数R比值（log R ratio, LRR）和B-等位基因频率（B-Allele Frequency, BAF），确定MLOY事件。他们进一步将MLOY分为两种类型：non-expanded（受染细胞比例<10%）和expanded（比例≥10%），研究集中在后者的风险特征上。

3. 结果测定与统计方法
   研究中涉及的健康事件包括所有肺部疾病、COPD、肺癌和IPF等，与国际疾病分类第十版（ICD-10）代码对齐。通过随访调查病例发生情况，研究者采用Cox比例风险模型估算MLOY与肺部疾病之间关联的危险比（HR）及其95%的置信区间，并利用元分析方法整合两个队列的数据。

4. 吸烟和协变量控制
   吸烟状态被分为从不吸烟者、戒烟者和当前吸烟者三类，同时收集吸烟强度等信息（如“包年”指标）。多种协变量，如年龄、社会经济地位、饮食习惯、体质指数、代谢健康状况等也被纳入统计模型。

研究结果

1. MLOY与肺部疾病风险的关联
   在UKB队列中，expanded MLOY与所有调查疾病的风险显著相关，包括所有肺部疾病（HR 1.06，95% CI 1.03–1.09）、COPD（HR 1.09，95% CI 1.04–1.14）、肺癌（HR 1.14，95% CI 1.05–1.24）和IPF（HR 1.15，95% CI 1.04–1.28）。CKB队列中，MLOY主要与肺癌风险呈正相关（HR 1.22，95% CI 1.00–1.50）。
   数据显示，MLOY影响的细胞分比例越高，对肺部健康的影响越显著，尤其是expanded MLOY。

2. MLOY与吸烟行为的交互作用
   当前吸烟者中，携带MLOY的参与者呈现最高的肺部疾病风险。在UKB中，当前吸烟且有expanded MLOY者的风险最高：所有肺部疾病HR 1.86（95% CI 1.73–1.99），COPD HR 3.38（95% CI 3.07–3.72），肺癌HR 4.42（95% CI 3.80–5.13），IPF HR 1.72（95% CI 1.31–2.26）。

3. 支持数据
   UKB随访12.5年、CKB随访12.2年期间，共记录到27817例肺部疾病、8734例COPD、2662例肺癌和1606例IPF病例。后续分析中也肯定了expanded MLOY与多种老年常见病变（如哮喘、肺炎）的风险相关性。

研究结论和价值

MLOY是与多种老年肺部疾病风险增加相关的新型预测因子，特别是对于当前吸烟者，戒烟行为可能成为健康干预的重要措施。MLOY的检测和进一步事后分析可以帮助更好地识别高危人群，具有从公共健康到临床医学的多重价值。此外，expanded MLOY作为生物学标志物，还潜在与其他年龄相关疾病（如心血管病、阿尔茨海默病）具有更广泛的诊断或风险评估意义。

研究亮点

1. 数据规模与多样性：同时结合了欧洲与亚洲人群数据，且样本量庞大。
2. 重要发现：首次揭示MLOY与COPD、IPF等具体肺部疾病的显著关联。
3. 机制推测：为MLOY与纤维化疾病（例如IPF与心脏纤维化）的可能关系提供新研究方向。

研究局限性
研究的部分限制包括：
1. 没有动态监测MLOY的发生改变，可能低估其对疾病发生的影响。
2. 吸烟行为等混杂变量虽已考虑周全，但仍可能存在剩余混杂影响。
3. 某些罕见情况样本量较少（如CKB中IPF数据），影响统计效能。

总结
本研究深化了对MLOY与老年肺部健康之间关系的理解，提出了许多具有临床和科研价值的研究方向。研究不仅检验了已知的肺疾病风险，同时扩展了MLOY作为多重健康预测工具的可能性。这一工作强调了基因组衰老研究的重要意义，也强调了吸烟控制作为疾病干预核心措施的关键作用。