本文是由Fatme Seval Ismail、Marco Gallus、Sven G. Meuth、Hideho Okada、Hans-Peter Hartung以及Nico Melzer等多位学者共同撰写的一篇综述（review），发表于《JAMA Neurology》期刊，于2024年11月25日在线发表。
本文系统综述了嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞疗法在神经病学领域的当前应用与未来前景，重点聚焦于原发性脑肿瘤和自身免疫性神经系统疾病。文章指出，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法在血液系统恶性肿瘤中已取得突破性进展，而在实体瘤和自身免疫病中的应用正在积极探索。就神经病学领域而言，针对胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）的CAR-T细胞疗法虽具潜力，但早期人体试验结果并不理想；而在多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）、自身免疫性脑炎和重症肌无力（myasthenia gravis，MG）等自身免疫性神经系统疾病中，部分临床前和初步临床研究显示了积极信号。
文章首先回顾了CAR-T细胞疗法的基本原理和设计要素。CAR通常由细胞外抗原结合域、铰链或间隔区、跨膜域以及一个或多个细胞内信号域和共刺激分子构成。抗原结合域多来源于单克隆抗体的重链可变区（VH）和轻链可变区（VL），通过柔性连接子形成单链可变片段（single-chain variable fragment，scFv）。CAR设计可通过调节scFv亲和力、亲和力成熟度、聚集倾向和抗原表位位置来优化功能并减少在靶/脱瘤毒性（on-target, off-tumor toxicity）。针对抗原异质性，研究者开发了单链双特异性或串联CAR以及多CAR等策略。间隔区长度影响突触间隙距离和CD45磷酸酶功能，柔性间隔区有助于接近空间位阻表位。跨膜域与内源性受体的相互作用催生了分裂CAR系统等新设计。根据共刺激域的数量、类型和排列顺序，CAR-T细胞可分为第一代至第五代。CAR-T细胞的生产通常包括白细胞分离获取T细胞、体外培养与激活、基因工程改造以表达CAR、体外扩增以及回输前淋巴细胞清除化疗等步骤，基因转入工具可分为病毒性（如γ-逆转录病毒、慢病毒）和非病毒性（如CRISPR-Cas9、转座子系统）两类。
在原发性脑肿瘤方面，文章重点讨论了GBM的CAR-T细胞治疗。GBM是成人最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，标准治疗下中位生存期仅14至16个月。已评估的肿瘤抗原包括白细胞介素13受体α2亚基（IL-13Rα2）、表皮生长因子受体变异III（EGFRvIII）、人表皮生长因子受体2（HER2）、肝细胞癌红细胞生成素受体A2（EphA2）、NKG2D配体、B7-H3/CD276、双唾液酸神经节苷脂2（GD2）、CD70和CD133等。IL-13Rα2在超过75%的GBM中表达，与肿瘤侵袭性和不良预后相关。2015年发表的首项人体先导试验对3例复发性GBM患者颅内注射靶向IL-13Rα2的CD8+ CAR-T细胞，显示可接受的安全性，2例出现短暂抗胶质瘤反应，但所有患者最终均复发。2016年一项病例报告显示，1例复发性多灶性GBM患者接受多次IL-13Rα2靶向CAR-T细胞输注后，所有颅内和脊髓肿瘤消退，反应持续7.5个月。2024年发表的1期试验纳入65例复发性高级别胶质瘤患者，证实局部（瘤内或脑室内）输注IL-13Rα2靶向CAR-T细胞安全且对部分患者显示临床活性。EGFRvIII是EGFR最常见的突变体，约50%的EGFR扩增GBM患者表达该抗原。然而，靶向EGFRvIII的CAR-T细胞临床疗效有限。一项研究对10例复发性GBM患者静脉输注单剂量EGFRvIII靶向CAR-T细胞，中位总生存期约8个月，仅1例患者疾病稳定超过18个月；在5/7的患者中观察到抗原减少。另一项使用第三代EGFRvIII-CAR（含CD28和4-1BB共刺激域）治疗18例患者的研究显示中位总生存期6.9个月，2例患者存活超过1年，1例存活59个月，但出现了1例治疗相关死亡。为克服EGFRvIII异质性和野生型EGFR表达问题，有研究采用脑室内注射CARv3-TEAM-E T细胞，同时靶向EGFRvIII并分泌针对野生型EGFR的双特异性T细胞衔接抗体，但3例患者中2例仍出现肿瘤进展。此外，同步靶向EGFR和IL-13Rα2的双价CAR-T细胞经鞘内注射的1期试验初步结果显示，6例患者早期MRI显示增强和肿瘤体积缩小，但均未达到神经肿瘤学缓解评估标准。针对GBM的CAR-T疗法仍面临T细胞耗竭、缺乏理想靶抗原等挑战。为解决肿瘤相关抗原特异性不足的问题，研究者开发了合成Notch（synNotch）-CAR系统，即通过EGFRvIII作为GBM特异信号启动EphA2/IL-13Rα2 CAR表达（E-SYNC），在临床前模型中可彻底根除异质性患者来源异种移植物，且不攻击中枢神经系统外的阳性细胞，相关首项人体试验正在进行中。
在自身免疫性神经系统疾病方面，文章分别讨论了多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、自身免疫性脑炎和重症肌无力。对于多发性硬化，B细胞在发病机制中起重要作用，B细胞耗竭疗法有效。靶向CD19的CAR-T细胞可在外周和中枢神经系统内深度清除B细胞。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）模型中，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）特异性CAR调节性T细胞（Treg）可减轻疾病并诱导恢复，MOG和髓鞘碱性蛋白特异性CAR人Treg可抑制EAE进展。抗CD19 CAR-T细胞在EAE模型中的结果存在矛盾：一项研究显示其可消除脑膜B细胞聚集体但加重临床疾病，而另一项研究则显示其可改善EAE。2024年首次报告了2例进展性多发性硬化患者接受全人源CD19 CAR-T细胞（KYV-101）治疗，安全性可耐受，脑脊液中检测到CAR-T细胞扩增，但MRI随访显示1例出现新发T2病灶，另1例病灶无变化。对于视神经脊髓炎谱系疾病，2023年发表的首项1期临床试验使用靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞（CT103A）治疗复发或难治性水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）阳性NMOSD患者，所有患者均显示临床改善。单细胞分析显示，具有增强趋化性和CXCR3表达的细胞毒性CD8+ CAR-T细胞可穿过血-脑脊液屏障，清除脑脊液中的浆母细胞和浆细胞。对于自身免疫性脑炎，2023年的一项临床前研究开发了针对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）特异性嵌合自身抗体受体（chimeric autoantibody receptor，CAAR）T细胞，可在体外和体内选择性清除产生NMDAR抗体的B细胞，为人类研究奠定了基础。该策略还可能适用于抗LGI1、CASPR2和GABAA/B受体等抗体相关的其他类型自身免疫性脑炎。对于重症肌无力，2023年发表的1b/2a期试验使用靶向BCMA的自体RNA嵌合抗原受体T细胞（rCAR-T，即Descartes-08）治疗全身型重症肌无力，耐受性良好并显著降低疾病严重程度评分。此外，已有病例报告显示全人源自体抗CD19 CAR-T细胞成功治疗难治性抗乙酰胆碱受体抗体阳性重症肌无力，以及双特异性BCMA/CD19 CAR-T细胞在难治性重症肌无力中使症状和抗体持续消失。
文章最后指出，CAR-T细胞为神经系统疾病治疗开辟了新纪元，其靶向性可保护健康组织并限制毒性。尽管在GBM等实体瘤中尚未普遍取得显著成功，但新兴创新策略展现出希望；在部分自身免疫性神经系统疾病中，CAR-T疗法已显示初步疗效。本文的学术价值在于系统梳理了CAR-T和CAAR-T细胞在神经病学中的应用现状，明确指出了各疾病领域的关键临床试验数据和面临的主要挑战，尤其是对抗原选择、递送途径、T细胞持久性和安全性问题的深入分析，为后续研究设计和临床转化提供了重要参考。