阿尔茨海默病的早期诊断与监测新型技术

作者及期刊信息 本文作者为Parul, Animesh Singh与Shubha Shukla，其所属机构为印度勒克瑙的CSIR-中央药物研究所神经科学与衰老生物学部，以及印度加济阿巴德的科学院与创新研究学院（AcSIR）。这篇综述文章发表于2025年的《Expert Review of Neurotherapeutics》期刊第25卷第1期，在线发布于2024年10月22日。

综述主题 本篇综述论文题为《阿尔茨海默病早期诊断与监测的新型技术》，旨在全面概述阿尔茨海默病（Alzheimer‘s Disease, AD）早期诊断的重要性、面临的挑战，以及当前及新兴的诊断技术和生物标志物。

主要观点与论据阐述

观点一：阿尔茨海默病的早期诊断至关重要且面临诸多临床挑战。 文章开篇即强调了AD作为最常见的神经退行性疾病，其高患病率、慢性病程及多病症共存的特性严重损害患者生活质量。早期检测和准确诊断能够延缓疾病进展，推迟症状出现。因此，开发更敏感、非侵入性、简便且经济实惠的筛查工具是当务之急。然而，当前诊断方法面临诸多挑战：1) 症状重叠与渐进性：早期AD症状（如记忆力减退）常与正常衰老或其他身心问题（如压力、抑郁）混淆，且疾病进展缓慢，早期症状易被忽视。2) 表现异质性与患者抗拒：不同类型的痴呆症症状相似，而患者可能因 stigma 或否认而隐瞒症状。3) 生物标志物有限且存在共病：可靠的早期生物标志物仍在探索中，而PET/MRI等成像技术成本高昂且非普遍可及。共病（如2型糖尿病）增加了诊断的复杂性。4) 侵入性程序与伦理问题：如脑脊液（CSF）分析的腰椎穿刺具有侵入性。遗传风险（如APOE ε4）评估则涉及隐私和心理影响等伦理考量。5) 缺乏疾病修饰疗法：当前治疗集中于症状管理，这在一定程度上削弱了早期精确诊断的紧迫性。文章引用了多项研究支持这些观点，例如引用Arvanitakis等人的研究说明早期症状的多样性，以及Jack等人修订的NIA-AA研究框架强调生物标志物的重要性。

观点二：理解AD的连续疾病谱系对于早期干预和制定护理计划至关重要。 文章详细描述了AD的疾病连续体：从无症状的临床前AD阶段，到出现轻度认知障碍（MCI）和/或轻度行为障碍（MBI），最终发展为AD痴呆。临床前AD可持续6-10年，此时脑内已出现Aβ斑块和神经纤维缠结（NFTs）病理，但无认知功能下降。文章引用Cho等人的meta分析指出，约20%-29%的临床前AD个体会在数年内进展为MCI。MCI阶段患者可能在记忆、语言、执行功能方面出现困难，其中相当一部分会进一步发展为AD痴呆。早期诊断在此谱系中的价值在于：1) 为患者、家庭和医生提供制定长期护理计划、法律财务安排的时间。2) 使患者能够通过生活方式干预（如饮食、锻炼）和症状治疗维持生活质量。3) 有助于招募合适的参与者进入旨在延缓疾病进展的临床研究（包括针对Aβ的单克隆抗体等新药试验）。4) 能够显著减轻照料者的负担和整个医疗系统的经济成本。文章引用阿尔茨海默病协会的数据，指出早期诊断有望节省数万亿美元的医疗开支。

观点三：遵循结构化的诊断步骤和指南是实现早期精准诊断的临床路径。 文章依据指南将AD诊断过程概括为四个关键步骤：1) 发现：医疗专业人员（包括初级保健医生、护士）需要识别早期迹象，如短期记忆丧失、抑郁、嗅觉功能障碍等。使用简版嗅觉识别测试（B-SIT）等工具进行筛查可能有效。来自知情者（家属）的信息至关重要，能提供更客观的日常行为变化评估。2) 评估与鉴别：首要目标是排除可逆性病因（如维生素缺乏、甲状腺功能异常、抑郁）。进行详细的医学史采集和风险评估（如家族史、APOE基因型）。评估加速性长期遗忘（ALF）等细微记忆变化可能有助于发现临床前AD。3) 诊断：结合临床症状与生物标志物证据进行综合诊断。这包括神经影像学（MRI显示脑萎缩、PET显示Aβ或Tau沉积）和体液生物标志物（CSF或血液中的Aβ42、p-Tau水平）。文章指出，这些工具的使用在不同国家差异很大。4) 治疗与管理：对确诊的早期AD患者，应定期随访（如每6-12个月），监测认知和功能变化。治疗包括FDA批准的症状缓解药物（如乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、NMDA受体拮抗剂美金刚），以及非药物干预（认知刺激、体力活动）。文章特别强调，现有药物均不针对疾病核心病理，仅为对症治疗。图表（原文图3）清晰展示了各步骤及对应的有价值的测试工具。

观点四：多种生物标志物是AD早期诊断与监测的核心工具，并正从研究向临床转化。 文章系统梳理了用于AD早期发现的各类生物标志物： * 遗传标志物：虽不用于散发性AD的常规临床诊断，但对理解疾病风险和家族性AD至关重要。包括：APOE ε4等位基因（最重要的晚发型AD风险基因）、PSEN1和PSEN2基因突变（导致早发型家族性AD）、TREM2（影响小胶质细胞功能与Aβ清除）、CLU（簇集蛋白） 和SORL1基因等。这些基因参与Aβ代谢、 Tau病理或神经炎症过程。 * 体液生物标志物： * 脑脊液（CSF）标志物：Aβ42水平降低、总Tau（t-tau）和磷酸化Tau（p-tau）水平升高是AD的经典CSF特征。这些变化可在症状出现前10-20年被检测到。p-tau231等新标志物显示出在极早期识别Aβ病理的潜力。 * 血液标志物：因其无创、易获取而成为研究热点。血浆中的Aβ42/Aβ40比值、p-tau217、p-tau181、神经丝轻链（NfL，反映神经轴索损伤）以及胶质纤维酸性蛋白（GFAP，反映星形胶质细胞激活）等已被证明与脑内AD病理和疾病进展相关。部分血浆检测已获临床实验室改进修正案（CLIA）认证用于评估Aβ病理。 * 泪液标志物：作为一种全新的、完全无创的生物样本，泪液中含有与AD相关的蛋白质（如Tau、Aβ）。其成分受全身性疾病状态影响。尽管样本量小、蛋白浓度低，但通过高灵敏度检测技术（如ELISA、微阵列、生物传感器集成接触镜）有望用于AD的追踪和预测。 * 组学标志物： * 代谢组学：关注小分子代谢物变化。AD患者脑内及体液中涉及淀粉样蛋白和Tau代谢、胆碱与磷脂代谢、氨基酸代谢（如谷氨酸/谷氨酰胺）的代谢通路可能出现异常。 * 蛋白质组学：研究蛋白质表达和修饰的变化。除了Aβ和Tau本身，还包括神经丝蛋白、APOE蛋白的异构体、以及与神经炎症相关的细胞因子等。 * 其他功能性/结构性标志物： * 嗅觉功能障碍：嗅觉减退与从遗忘型MCI进展为AD痴呆的风险增加相关。B-SIT等嗅觉测试可作为简单、低成本的筛查工具。 * 视网膜参数：作为中枢神经系统的延伸，视网膜在AD患者中可出现结构性改变（如视网膜神经纤维层变薄、血管改变）和分子沉积（Aβ斑块、Tau蛋白）。光学相干断层扫描（OCT）等技术可用于检测这些变化。

观点五：先进的诊断技术，特别是神经影像学和新型探针技术，正在深刻变革AD的早期发现与监测方式。 文章重点介绍了多项前沿诊断技术： * 神经影像学技术： * 淀粉样蛋白PET成像：使用特异性放射性示踪剂可视化脑内Aβ斑块，可在认知症状出现前识别病理。 * Tau蛋白PET成像：靶向显示神经纤维缠结（NFTs）的分布和密度，其累积与认知衰退密切相关。 * 功能磁共振成像（fMRI）：特别是静息态fMRI，可检测早期脑功能连接模式的异常。 * 弥散张量成像（DTI）：评估脑白质完整性，早期白质微结构改变可能是神经退行性的标志。 * 磁共振波谱（MRS）：测量脑内代谢物（如N-乙酰天冬氨酸NAA、肌醇）水平，反映神经元健康和炎症状态。 * 多模态成像：融合PET、MRI、CT等多种影像数据，提供更全面的脑部解剖、功能和分子信息。 * 新型探针与试剂技术： * 近红外荧光（NIRF）探针：相较于PET/MRI，NIRF成像可能提供一种成本更低的早期诊断方案。已开发出能与Aβ物种特异性结合的NIR染料（如DBA-SLOH），具有穿过血脑屏障的潜力。 * 诊疗一体化（Theranostic）探针：将诊断和治疗功能整合于单一分子平台。例如，某些NIR染料既能成像显示Aβ斑块，又能抑制其聚集，体现了“诊断性治疗”的新理念。 * 荧光纳米颗粒成像试剂盒：包含能特异性检测AD相关microRNA等生物标志物的寡核苷酸探针分子。 * 数字技术与人工智能（AI）：文章在“专家观点”部分特别指出，机器学习、AI和数字健康技术已成为强大工具。AI算法可以分析大规模的临床、遗传和神经影像数据以识别疾病模式。基于可穿戴设备和智能手机传感器数据的数字生物标志物，为远程、实时监测与AD相关的认知和行为变化提供了新途径。

观点六：未来方向在于整合多学科、多组学和多模态策略，推动早期、精准和可及的AD诊疗。 在结论和专家观点部分，作者展望了AD诊断领域的未来。强调需要通过多组学方法（整合基因组学、蛋白质组学、代谢组学）来全面解析疾病。探索神经炎症和免疫标记物以及外周体液标志物（如血液、泪液）标志着向更易获取的诊断方案迈进。先进的成像技术和AI驱动的数据分析将深化对AD病理的理解并提升诊断精度。最终目标是实现一个通过及时、个性化护理来减轻AD影响的愿景。专家意见还特别提及近年来抗Aβ单克隆抗体（如 Lecanemab, Donanemab）的获批，标志着针对疾病核心病理治疗时代的开启，这使得早期、准确的诊断变得前所未有的重要，以便在疾病进程早期进行干预，最大化治疗效益。

论文的意义与价值 本综述论文具有重要的学术价值和临床指导意义： 1. 系统性整合：文章系统性地梳理了AD从疾病谱系、临床诊断路径到各类生物标志物和前沿技术的完整知识体系，为研究人员和临床医生提供了一个全面的“路线图”。 2. 突出前沿动态：不仅总结了经典生物标志物（CSF Aβ/Tau），还重点介绍了快速发展的血液生物标志物、新兴的泪液标志物以及诊疗一体化探针等尖端研究方向，反映了该领域的最新进展。 3. 强调临床转化：始终围绕“早期诊断”和“临床应用”这一核心，分析了当前诊断实践的挑战，并探讨了新型技术（如血浆检测、AI、数字工具）如何克服这些障碍，推动AD诊断从专科研究走向基层和预防。 4. 具有指导性：文中提供的诊断步骤框架、各类标志物和技术的优缺点比较，对于制定临床诊断策略、选择研究工具有直接的参考价值。 5. 展望未来：文章明确了多学科整合、可及性提升和个性化医疗的未来发展方向，对政策制定者、基金资助机构和跨领域合作者具有启发意义。

这篇综述不仅是现有知识的汇总，更是指引阿尔茨海默病早期诊断与监测领域未来发展的纲领性文献，凸显了通过科技创新减轻这一全球性健康负担的迫切性与可能性。