关于自体与同种异体干细胞来源胰岛组织治疗1型糖尿病患者的临床研究报告
本研究由来自中国上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）、中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所、国家儿童健康与发展研究所（日本东京）、上海第六人民医院、南京医科大学第一附属医院、阿尔伯塔大学（加拿大）等多个机构的Yongquan Shi, Yifan Feng, Tuo Li, Jiaying Wu, Qing Ling, Meng Guo, Tianlong Fu, Tengfei Nie, Junsong Ji, Xiaoxi Meng, Huaqiang Liao, Jing Xu, Tongkun Wei, Da Huang, Ying Zhou, Xiaoyu Mou, Xiaoliang Xu, Junfeng Dong, Duowen He, Yuanyu Zhao, Xue Zhou, Hao Dai, Zhijia Ni, Xueqi Wang, Yue Wang, Zhiren Fu, Guoshan Ding, Weihua Dong, Xiaokang Li, Tao Yang, Weiping Jia, *Shengxian Li, *Ming Zhang, *A M James Shapiro, *Xin Cheng, *Hao Yin等学者共同完成。该研究以通讯形式发表于《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》期刊，在线发表日期为2026年2月26日。
学术背景与目的 本研究的科学领域是再生医学与糖尿病治疗，具体聚焦于利用干细胞来源的胰岛组织移植治疗1型糖尿病。尽管胰岛素疗法是1型糖尿病的主要治疗手段，但仍有大量患者无法达到理想的血糖控制目标，且胰岛素过量导致的复发性严重低血糖可能造成不可逆的神经损伤甚至死亡。既往临床试验已证明，同种异体和终末分化的自体干细胞来源的胰岛移植能够恢复1型和2型糖尿病患者的持久正常血糖胰岛功能。然而，在1型糖尿病背景下，如何制定最佳的免疫抑制方案以维持“仅胰岛移植”（islet-alone transplant）的长期存活，尤其是对于自体干细胞来源的胰岛，仍是一个悬而未决的关键问题。此前报道的所有自体干细胞胰岛研究，其患者均已因维持先前的肾脏或肝脏移植而需要接受足量免疫抑制治疗。因此，本研究旨在探讨并报告，在没有其他器官移植背景、且自身胰岛β细胞功能已完全丧失的1型糖尿病患者中，应用自体或同种异体内胚层干细胞来源的胰岛样组织（e-islets）联合不同强度免疫抑制方案的治疗效果与挑战，以期明确此类疗法所需的免疫抑制条件及其临床可行性。
研究流程详述 本研究是一项针对三名1型糖尿病患者的病例系列报告，详细描述了每位患者接受e-islet移植及后续随访的过程。
研究对象与纳入标准： 研究纳入了三名中国籍1型糖尿病患者，其共同特征是均存在严重的血糖控制问题、复发性严重低血糖事件，并且在入组时，空腹和餐后2小时血清C肽浓度均低于检测下限（<0.01 nmol/L），证实其内源性胰腺β细胞功能已完全丧失。患者1为一名有18年病史的30岁女性；患者2为一名2019年急性起病的45岁男性，推测为暴发性或抗体阴性型1型糖尿病；患者3为一名2019年诊断的15岁女性青少年患者，伴有频繁的血糖剧烈波动、糖尿病酮症酸中毒和严重低血糖。
治疗与实验流程： 1. 胰岛组织制备与移植： 患者1接受的是自体e-islets移植，其细胞来源于患者自身的外周血单核细胞重编程为内胚层干细胞后分化获得。全基因组测序证实，干细胞阶段未出现新的HLA突变。患者2和患者3接受的是来自健康供体的同种异体e-islets移植，患者2的移植物为HLA完全不匹配，患者3的移植物为HLA部分不匹配。所有移植均通过单次经肝门静脉输注完成，移植剂量分别为：患者1两次均为120万胰岛当量，患者2为60万胰岛当量，患者3为160万胰岛当量。
免疫抑制方案： 这是本研究的核心变量。
随访与评估： 移植后对患者进行了长期、密集的随访。评估指标包括：
数据分析流程： 研究通过图表（如文中的Figure）和附录中的详细数据表，纵向展示每名患者移植前后各项指标的变化趋势。通过比较不同免疫抑制方案下（患者1两次移植的自身对照）以及不同移植来源（自体 vs. 异体）下患者的临床结局，分析免疫抑制强度、自身免疫反应与移植物存活/功能之间的关系。
主要研究结果详述 1. 免疫抑制不足导致自体移植物失败： 患者1的第一次移植（温和免疫抑制方案）后3个月内，其血糖控制（HbA1c、TIR）、外源性胰岛素用量和血清C肽水平均未出现显著改善，提示e-islet未能成功植入并发挥功能。研究者分析，缺乏依那西普和他克莫司可能导致对炎症反应抑制不足，进而造成植入的β细胞损失。
足量免疫抑制支持自体移植物短期成功： 患者1接受第二次自体e-islet移植并辅以足量标准免疫抑制方案后，血糖控制得到显著改善。术后第23周，TIR从术前的48%大幅提升至97%，HbA1c从8%降至6.8%，空腹C肽升至0.33 nmol/L，胰岛素需求显著下降。这证明，在足量免疫抑制的保护下，自体e-islets能够在1型糖尿病患者体内存活并发挥功能。
免疫抑制中断与自身免疫复发导致移植物最终丧失： 不幸的是，由于患者1因长期双相情感障碍恶化而未遵医嘱，在第23周后停止了免疫抑制治疗和规律随访。在第44周召回时，其HbA1c回升至9.7%，血清C肽再次检测不到，每日胰岛素剂量恢复至约75单位。胰岛自身抗体动态显示，在第一次移植后ZnT8A转为阳性，第二次移植后所有主要胰岛自身抗体均转为阳性。这些抗体变化提示（尽管不能证明），移植物丧失很可能是由于免疫抑制中断后复发的自身免疫攻击所致。
同种异体移植在足量免疫抑制下取得显著成功：
结论与意义 本研究提供了关键的临床证据：无论是自体还是同种异体干细胞来源的胰岛移植，均能在1型糖尿病患者中实现稳定、不依赖胰岛素的血糖控制，前提是需要足量的慢性维持免疫抑制治疗来抵御复发的自身免疫攻击。研究首次在自体干细胞胰岛移植的1型糖尿病患者中明确记录到，在免疫抑制不足或中断的情况下，会发生复发性自身免疫并摧毁移植物。这打破了“自体移植无需免疫抑制”的理论假设，揭示了1型糖尿病作为一种自身免疫性疾病，其免疫记忆对新生胰岛（即便是自体的）仍构成持续威胁。
研究的科学价值在于明确了复发性自身免疫是影响1型糖尿病患者胰岛移植（包括自体来源）长期成功的主要障碍。其应用价值在于为未来干细胞胰岛疗法的临床试验设计提供了重要指导：必须将预防自身免疫复发作为核心考量。同时，研究提出了“温和免疫抑制”的概念，即针对自身免疫攻击性不同的患者，可能需要探索个体化、低于足量但有效的免疫抑制方案，以平衡疗效与长期用药风险。
研究亮点 1. 首次明确自体胰岛移植仍需免疫抑制： 这是本研究最核心的发现。它通过患者1的自身前后对照，清晰证明了即使使用患者自身细胞衍生的胰岛，在1型糖尿病背景下，若无充分免疫抑制，仍无法避免被自身免疫系统破坏的命运。 2. 详尽的免疫学动态监测： 研究不仅关注临床血糖指标，还系统追踪了胰岛自身抗体的演变，为移植物丧失的机制（自身免疫复发 vs. 排斥反应）提供了重要的间接证据。 3. 涵盖不同临床场景： 研究包括了自体移植、HLA全不匹配和部分匹配的异体移植，以及青少年患者，提供了不同情况下的疗效和挑战数据，信息量丰富。 4. 提出了关键的未来研究方向： 研究明确指出，未来工作需要聚焦于区分自身免疫攻击和免疫排斥，开发预测性生物标志物（如高分辨率体外T细胞反应分析），并评估针对自身免疫的特异性药物（如Teplizumab， Ustekinumab），以探索更低强度或更具靶向性的免疫抑制策略。
其他有价值的内容 研究在讨论部分回顾了历史上在同卵双生子间进行部分活体胰腺移植后出现自身免疫复发的案例，将当前发现置于更长的历史视野中，强调了1型糖尿病自身免疫本质的顽固性。同时，研究也坦诚指出了当前疗法的局限性：慢性免疫抑制带来的恶性肿瘤、机会性感染等风险，仍是阻碍该疗法广泛应用于无严重并发症的糖尿病患者（尤其是儿童）的主要壁垒。因此，研究呼吁在“低免疫原性”干细胞策略被证实成功之前，探索优化免疫抑制方案是推动该领域临床转化的必经之路。