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主要作者与发表信息
该研究由Xiaoyue Aelita Zhu（朱晓悦）、Sarah Starosta、Miriam Ferrer、Junxiao Hou（侯郡潇）等共同完成，主要作者还包括Tobias Janowitz、Marco Pignatelli和Adam Kepecs。研究发表于2025年4月11日的《Science》期刊，DOI为10.1126/science.adm8857。
学术背景
该研究属于神经科学领域，重点关注癌症恶病质（cachexia）相关的神经免疫机制。癌症恶病质是一种在晚期癌症患者中常见的消耗综合征，表现为严重的体重下降、肌肉和脂肪消耗以及能量平衡失调。除了身体上的衰弱，患者还常伴有严重的疲劳、冷漠和抑郁，这些症状进一步降低了他们的生活质量。尽管这些神经精神症状普遍存在，但外周消耗与大脑功能障碍及行为变化之间的生物学机制仍不清楚，这阻碍了有效治疗方法的开发。研究的核心假设是，系统性炎症通过特定的神经回路调节动机，从而驱动慢性疲劳和抑郁。
研究流程
动物模型建立
研究使用了一种已建立的临床前模型：通过皮下植入结肠腺癌细胞（C26）的小鼠。几周后，小鼠表现出典型的恶病质症状，包括体重下降、肌肉消耗和进食减少，同时伴随明显的动机缺陷。
- 行为测试：通过一系列行为测试，发现小鼠在努力敏感任务（如补丁觅食和渐进比例测试）中表现出特定的缺陷，而体力活动（如开放场地探索）、奖励敏感性（如蔗糖偏好）和绝望行为（如尾部悬吊和强迫游泳测试）未发生显著变化。
- 细胞因子筛查：通过全面的细胞因子筛查，发现血液和大脑中白细胞介素-6（IL-6）水平随恶病质进展而上升。
神经回路研究
- 全脑活动映射：通过全脑细胞分辨率的活动映射和病毒追踪，发现一个起源于最后区（area postrema）的神经回路，该回路通过检测血液中的信号，投射到臂旁核（parabrachial nucleus），进而激活黑质网状部（substantia nigra pars reticulata）的抑制性神经元，最终抑制伏隔核（nucleus accumbens）中的多巴胺释放。
- 光遗传学刺激：通过光遗传学刺激最后区神经元，迅速抑制了伏隔核的多巴胺释放。
- 多巴胺监测：在恶病质进展过程中，纵向监测显示伏隔核多巴胺水平逐渐下降，与动机缺陷的恶化同步。
干预实验
- IL-6阻断：通过系统性抗体阻断IL-6、在最后区敲低IL-6受体或消融最后区到臂旁核的神经元，均缓解了动机缺陷。
- 多巴胺信号增强：通过光遗传学刺激多巴胺神经元或局部多巴胺激动剂输注，恢复了动机，即使在癌症进展的晚期阶段也是如此。
主要结果
- 行为测试结果：恶病质小鼠在努力敏感任务中表现出明显的动机缺陷，而在其他行为测试中未发现显著变化，表明其动机缺陷与一般的体力衰弱或快感缺失不同。
- 细胞因子变化：IL-6水平在血液和大脑中随恶病质进展而上升，表明IL-6在恶病质相关动机缺陷中起关键作用。
- 神经回路机制：研究揭示了一个从最后区到伏隔核的神经回路，该回路通过抑制多巴胺释放，增加了努力敏感性，从而驱动了恶病质相关的冷漠行为。
- 干预效果：通过阻断IL-6信号或增强多巴胺信号，成功缓解了恶病质相关的动机缺陷，为治疗提供了新的方向。
结论
该研究揭示了一个免疫到神经的回路，通过该回路，炎症驱动了癌症恶病质中的动机缺陷。最后区神经元检测循环中的IL-6，并将该信号传递到基底神经节，抑制中脑边缘多巴胺系统，从而增加努力敏感性。这一专门的内部感知回路表明，炎症通过特定的神经回路而非广泛的神经损伤来调节行为。这一发现为癌症恶病质及其他炎症相关疾病中的神经精神症状提供了新的治疗思路。
研究亮点
- 重要发现：首次揭示了癌症恶病质中IL-6通过特定神经回路调节动机的机制。
- 方法创新：结合了全脑细胞分辨率的活动映射、病毒追踪、光遗传学刺激和纵向多巴胺监测等多种先进技术。
- 治疗潜力：通过阻断IL-6信号或增强多巴胺信号，成功缓解了恶病质相关的动机缺陷，为临床治疗提供了新的方向。
其他价值
该研究不仅为癌症恶病质的治疗提供了新的思路，还为其他炎症相关疾病（如抑郁症）中的动机缺陷研究提供了重要的参考。通过量化努力敏感性这一动机维度，研究为跨物种的临床转化和炎症驱动动机缺陷的治疗奠定了基础。