类型b:
Ferroptosis(铁死亡):连接代谢、氧化还原生物学与疾病的受调控细胞死亡机制
本文由Brent R. Stockwell等来自哥伦比亚大学、Helmholtz Zentrum München、匹兹堡大学、斯坦福大学等全球多家顶尖研究机构的学者联合撰写,发表于2017年10月的《Cell》期刊。文章系统综述了铁死亡(ferroptosis)这一新型受调控细胞死亡(regulated cell death, RCD)形式的分子机制、代谢调控网络及其在疾病中的作用,并提出了研究工具与指南。
铁死亡是一种铁依赖性、由脂质过氧化(lipid peroxidation)驱动的受调控细胞死亡形式。其核心特征包括:
- 铁依赖性:铁螯合剂(如deferoxamine)可抑制该过程。
- 脂质过氧化积累:多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs)的过氧化产物(如磷脂氢过氧化物)是致死性信号分子。
- 关键调控分子:谷胱甘肽(glutathione, GSH)耗竭或谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)失活是主要诱因。
支持证据:
- 遗传学实验表明,敲除GPX4可诱发铁死亡(Friedmann Angeli et al., 2014)。
- 脂质组学分析显示,含花生四烯酸(arachidonic acid)或肾上腺酸(adrenic acid)的磷脂酰乙醇胺(PE)是铁死亡的关键底物(Doll et al., 2017)。
铁死亡的发生涉及氨基酸、脂质和铁代谢的交叉调控:
- 氨基酸代谢:胱氨酸(cystine)通过系统Xc⁻(system Xc⁻)转运进入细胞后转化为半胱氨酸(cysteine),是GSH合成的限速步骤。抑制Xc⁻(如erastin)或阻断转硫途径(transsulfuration pathway)可触发铁死亡。
- 脂质代谢:长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(LPCAT3)促进PUFAs整合到膜磷脂中,为脂质过氧化提供底物。
- 铁代谢:铁通过转铁蛋白受体(transferrin receptor)内吞,并通过铁蛋白自噬(ferritinophagy)释放游离铁,催化脂质过氧化。
支持证据:
- 全基因组siRNA筛选发现,敲除ACSL4或LPCAT3可抵抗铁死亡(Dixon et al., 2015)。
- 铁蛋白自噬受体NCOA4的缺失减少游离铁释放,抑制铁死亡(Mancias et al., 2014)。
铁死亡在多种病理过程中发挥关键作用:
- 神经退行性疾病:阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等患者脑组织中铁积累和脂质过氧化标志物增加,GPX4活性降低。
- 缺血性损伤:肾缺血再灌注损伤中,铁死亡抑制剂(如liproxstatin-1)可保护组织(Linkermann et al., 2014)。
- 癌症:部分肿瘤依赖GPX4存活,靶向铁死亡可选择性杀伤癌细胞(Yang et al., 2014)。
支持证据:
- 在AD模型中,铁螯合剂deferiprone可改善认知功能(Devos et al., 2014)。
- 胰腺癌细胞对erastin敏感,且铁死亡诱导剂artesunate(青蒿琥酯)具有抗肿瘤效果(Eling et al., 2015)。
文章总结了研究铁死亡的关键工具:
- 诱导剂:包括Xc⁻抑制剂(erastin)、GPX4抑制剂(RSL3)、铁载体(fin56)。
- 抑制剂:铁螯合剂(如deferoxamine)、脂溶性抗氧化剂(如ferrostatin-1、维生素E)。
- 检测方法:脂质过氧化标志物C11-BODIPY荧光探针、质谱法分析氧化磷脂。
实验建议:
- 需同时验证铁依赖性和抗氧化剂敏感性以确认铁死亡。
- 需排除凋亡(caspase抑制剂)和坏死性凋亡(necroptosis抑制剂)的干扰。
作者提出假说:铁死亡可能是进化中PUFAs膜整合的“代价”。PUFAs赋予膜流动性优势,但也带来脂质过氧化风险,而铁死亡可能是清除无法修复的受损细胞的机制。
本文首次系统整合了铁死亡的分子机制、代谢调控与疾病关联,为以下领域提供指导:
1. 基础研究:明确了铁死亡与其他细胞死亡途径(如凋亡、坏死性凋亡)的独立性。
2. 疾病治疗:提出靶向铁死亡治疗神经退行性疾病、缺血性损伤和癌症的新策略。
3. 方法学:提供了标准化研究框架,避免实验误判。
亮点:
- 提出“铁死亡敏感性与代谢网络关联”的核心观点,突破传统细胞死亡研究范式。
- 揭示了ACSL4-LPCAT3-PE氧化轴的关键作用,为药物开发提供新靶点。
- 跨物种证据(如植物热应激诱导的铁死亡样死亡)支持其进化保守性(Distefano et al., 2017)。