类型b：
Ferroptosis（铁死亡）：连接代谢、氧化还原生物学与疾病的受调控细胞死亡机制
本文由Brent R. Stockwell等来自哥伦比亚大学、Helmholtz Zentrum München、匹兹堡大学、斯坦福大学等全球多家顶尖研究机构的学者联合撰写，发表于2017年10月的《Cell》期刊。文章系统综述了铁死亡（ferroptosis）这一新型受调控细胞死亡（regulated cell death, RCD）形式的分子机制、代谢调控网络及其在疾病中的作用，并提出了研究工具与指南。
铁死亡是一种铁依赖性、由脂质过氧化（lipid peroxidation）驱动的受调控细胞死亡形式。其核心特征包括：
- 铁依赖性：铁螯合剂（如deferoxamine）可抑制该过程。
- 脂质过氧化积累：多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs）的过氧化产物（如磷脂氢过氧化物）是致死性信号分子。
- 关键调控分子：谷胱甘肽（glutathione, GSH）耗竭或谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活是主要诱因。
支持证据：
- 遗传学实验表明，敲除GPX4可诱发铁死亡（Friedmann Angeli et al., 2014）。
- 脂质组学分析显示，含花生四烯酸（arachidonic acid）或肾上腺酸（adrenic acid）的磷脂酰乙醇胺（PE）是铁死亡的关键底物（Doll et al., 2017）。
铁死亡的发生涉及氨基酸、脂质和铁代谢的交叉调控：
- 氨基酸代谢：胱氨酸（cystine）通过系统Xc⁻（system Xc⁻）转运进入细胞后转化为半胱氨酸（cysteine），是GSH合成的限速步骤。抑制Xc⁻（如erastin）或阻断转硫途径（transsulfuration pathway）可触发铁死亡。
- 脂质代谢：长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）促进PUFAs整合到膜磷脂中，为脂质过氧化提供底物。
- 铁代谢：铁通过转铁蛋白受体（transferrin receptor）内吞，并通过铁蛋白自噬（ferritinophagy）释放游离铁，催化脂质过氧化。
支持证据：
- 全基因组siRNA筛选发现，敲除ACSL4或LPCAT3可抵抗铁死亡（Dixon et al., 2015）。
- 铁蛋白自噬受体NCOA4的缺失减少游离铁释放，抑制铁死亡（Mancias et al., 2014）。
铁死亡在多种病理过程中发挥关键作用：
- 神经退行性疾病：阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等患者脑组织中铁积累和脂质过氧化标志物增加，GPX4活性降低。
- 缺血性损伤：肾缺血再灌注损伤中，铁死亡抑制剂（如liproxstatin-1）可保护组织（Linkermann et al., 2014）。
- 癌症：部分肿瘤依赖GPX4存活，靶向铁死亡可选择性杀伤癌细胞（Yang et al., 2014）。
支持证据：
- 在AD模型中，铁螯合剂deferiprone可改善认知功能（Devos et al., 2014）。
- 胰腺癌细胞对erastin敏感，且铁死亡诱导剂artesunate（青蒿琥酯）具有抗肿瘤效果（Eling et al., 2015）。
文章总结了研究铁死亡的关键工具：
- 诱导剂：包括Xc⁻抑制剂（erastin）、GPX4抑制剂（RSL3）、铁载体（fin56）。
- 抑制剂：铁螯合剂（如deferoxamine）、脂溶性抗氧化剂（如ferrostatin-1、维生素E）。
- 检测方法：脂质过氧化标志物C11-BODIPY荧光探针、质谱法分析氧化磷脂。
实验建议：
- 需同时验证铁依赖性和抗氧化剂敏感性以确认铁死亡。
- 需排除凋亡（caspase抑制剂）和坏死性凋亡（necroptosis抑制剂）的干扰。
作者提出假说：铁死亡可能是进化中PUFAs膜整合的“代价”。PUFAs赋予膜流动性优势，但也带来脂质过氧化风险，而铁死亡可能是清除无法修复的受损细胞的机制。
本文首次系统整合了铁死亡的分子机制、代谢调控与疾病关联，为以下领域提供指导：
1. 基础研究：明确了铁死亡与其他细胞死亡途径（如凋亡、坏死性凋亡）的独立性。
2. 疾病治疗：提出靶向铁死亡治疗神经退行性疾病、缺血性损伤和癌症的新策略。
3. 方法学：提供了标准化研究框架，避免实验误判。
亮点：
- 提出“铁死亡敏感性与代谢网络关联”的核心观点，突破传统细胞死亡研究范式。
- 揭示了ACSL4-LPCAT3-PE氧化轴的关键作用，为药物开发提供新靶点。
- 跨物种证据（如植物热应激诱导的铁死亡样死亡）支持其进化保守性（Distefano et al., 2017）。