综述文章《基于诱导邻近效应的治疗模式》导读

本文由加州大学伯克利分校化学系与分子与细胞生物学系的 Elizabeth A. King、Margot Myers 以及 Daniel K. Nomura 教授合作撰写，于 Nature Reviews Drug Discovery 期刊发布。文章对当前药物发现领域一个极具前景的前沿方向——诱导邻近治疗模式——进行了全面、深入的梳理与展望。

文章的核心论点是：以“占据驱动”为主的传统小分子药物开发模式存在根本性局限，约80%的蛋白质组因缺乏可成药口袋而难以靶向。诱导邻近模式通过小分子或生物制剂，在生物大分子间人为创造新的相互作用（即“诱导邻近”），能够“劫持”细胞内的天然调控通路，从而实现对目标蛋白功能或水平的精准调控，为解决“不可成药”靶点开辟了全新路径。

主要观点一：诱导邻近模式的概念、分类与历史沿革 文章开篇即明确定义了诱导邻近治疗模式，并将其划分为两大类：分子胶（Molecular Glues）和双功能分子（Bifunctionals），二者均可涵盖小分子与生物制剂。分子胶是单价分子，通过重塑蛋白质表面来增强两个大分子（如两个蛋白质）间的亲和力，从而实现对靶蛋白的功能调控，最常见的是将靶蛋白“胶连”至E3泛素连接酶，引发其泛素化和蛋白酶体降解。双功能分子则由两个独立的靶向配体通过化学连接子连接而成，其代表是蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras， PROTACs），不仅可诱导降解，还可实现稳定化、翻译后修饰、改变细胞定位和转录激活等多种功能。

文章强调，诱导邻近疗法并非全新概念，其临床应用已有数十年历史。诸如沙利度胺、环孢素A、阿那格雷等已获批药物，均被回顾性鉴定为分子胶。然而，近年来对这一领域的系统性认知和前瞻性设计取得了爆炸式增长，超过60种单价和双价药物（主要是蛋白降解剂，也包括部分蛋白抑制剂）已进入针对肿瘤、炎症性疾病和神经退行性疾病等的临床试验。

主要观点二：分子胶的机制、发现与理性设计 分子胶部分是本综述的重点之一。文章详细阐述了分子胶的作用机制，并按照来源和功能进行了细分： * 天然产物分子胶：以环孢素A、FK506、雷帕霉素为代表。它们多作为抑制剂，通过诱导免疫亲蛋白（如亲环蛋白、FKBP12）与靶蛋白（如钙调磷酸酶、mTOR）形成三元复合物，从而抑制靶蛋白功能。紫杉醇则是稳定剂代表，通过稳定α/β微管蛋白相互作用抑制细胞分裂。 * 合成分子胶降解剂：以沙利度胺及其衍生物来那度胺、泊马度胺为代表的免疫调节药物是典范。其机制被阐明为：药物分子结合E3连接酶CRBN，重塑其表面，进而“胶连”并降解Ikaros/Aiolos等转录因子。这一发现揭示了分子胶诱导“新生底物”降解的通用原理。后续发现的芳基磺酰胺类药物（如Indisulam）则利用了另一个E3连接酶DCAF15来降解RNA结合蛋白RBM39。 * 合成非降解性分子胶：除了降解，分子胶也可用于抑制或稳定。例如，阿那格雷稳定PDE3A与SLFN12的天然相互作用；Trametinib稳定KRAS与MEK1/2的相互作用；一些化合物可稳定14-3-3蛋白与其伴侣的相互作用。

文章特别指出了理性设计分子胶面临的挑战与进展。难点在于需要深刻理解蛋白质-蛋白质界面，而这些界面往往具有瞬时性、低亲和力等特点。然而，一些成功的案例显示了希望，例如：通过对已有抑制剂进行微小修饰（如移植一个反应性“手柄”），可将其转化为降解剂；革命医药公司基于结构指导，理性设计了靶向激活态KRAS G12C和G12D突变体的分子胶抑制剂（如RMC-6291， RMC-9805），通过与亲环蛋白A形成三元复合物来抑制KRAS，为靶向传统认为不可成药的靶点提供了范例。

主要观点三：双功能诱导邻近药物，尤其是PROTACs的发展与临床前景 双功能分子领域由PROTACs引领。文章回顾了PROTACs从早期肽基原型到现代高效小分子降解剂的发展历程，关键的突破包括对VHL和CRBN等E3连接酶配体的优化。PROTACs具有催化、亚化学计量的优势，能更彻底地消除靶蛋白功能，并已在克服抑制剂耐药性方面显示出潜力。

文章详细列举了进入临床试验的PROTACs管线（见表1），覆盖了雌激素受体（如ARV-471）、雄激素受体（如ARV-766， BMS-986365）、BTK、IRAK4（KT-474）、STAT6等多个靶点，适应症从乳腺癌、前列腺癌延伸到炎症性疾病和神经退行性疾病。文章也客观指出了PROTACs面临的挑战，如其分子性质往往超出“类药五原则”，存在口服生物利用度、组织分布等问题。为克服这些障碍，研究者正在尝试多种策略，如优化连接子刚性、引入分子内氢键以提高“变色龙”性质、开发抗体-PROTAC偶联物以实现组织靶向递送等。同时，对PROTACs耐药机制（如E3连接酶组分缺失或突变、药物外排蛋白上调）的研究也在深入。

主要观点四：超越细胞内靶点的蛋白质降解策略 针对膜蛋白、胞外蛋白、蛋白质聚集体或细胞器等难以被传统PROTACs触及的目标，文章系统综述了新兴的降解策略，主要分为两大类： * 自噬体-溶酶体途径：包括自噬靶向嵌合体（AUTACs）、自噬体拴系化合物（ATTECs）、AUTOTACs等。它们通过将目标“拴系”至自噬相关蛋白（如LC3）或自噬受体（如p62），或诱导目标发生特定的翻译后修饰（如S-鸟苷酰化），从而引导目标进入自噬-溶酶体降解途径。这类策略在清除错误折叠蛋白聚集体或降解细胞器（如线粒体）方面具有独特优势。 * 内体-溶酶体途径：这是降解膜蛋白和胞外蛋白的主流方向。核心策略是利用细胞表面的内吞-分选受体。例如： * 溶酶体靶向嵌合体：通过将靶蛋白抗体与靶向溶酶体分选受体（如CI-M6PR或肝脏特异性的ASGPR）的配体（如甘露糖-6-磷酸多聚体、三触角N-乙酰半乳糖胺）偶联，将靶蛋白-受体复合物内吞并导向溶酶体降解。 * 双特异性抗体/适配体：构建能同时结合靶蛋白和跨膜E3连接酶（如RNF43， ZNRF3）的双特异性抗体，诱导靶蛋白泛素化及内吞降解。或者，利用能结合靶蛋白和细胞表面受体的双特异性适配体实现类似功能。 * 利用分选信号肽：将内源性溶酶体分选序列融合到靶蛋白结合剂（如抗体、纳米抗体）上，直接劫持细胞的内吞分选机制。

主要观点五：超越降解的诱导邻近应用 文章的最后部分展望了诱导邻近模式更广阔的应用前景，即不仅用于降解，还可用于精准调控其他细胞过程： * 翻译后修饰的操控：设计双功能分子，一端结合靶蛋白，另一端招募修饰酶（如激酶、磷酸酶、乙酰转移酶、去乙酰化酶），实现对靶蛋白特定位点的磷酸化、去磷酸化、乙酰化等修饰的写入或擦除。 * 转录调控：通过招募转录激活子或抑制子到特定的基因组位点，实现对基因表达的上调或下调。 * 改变亚细胞定位：将靶蛋白“拴系”到特定细胞器（如细胞核）的驻留蛋白上，从而改变其功能发挥的场所。 * 靶向RNA降解：通过核糖核酸酶靶向嵌合体将核糖核酸酶募集至靶RNA分子附近，实现对RNA的降解，为靶向非编码RNA或提前干预蛋白质合成提供了可能。

本文的意义与价值 本综述的价值在于其系统性和前瞻性。它不仅全面梳理了诱导邻近治疗模式从偶然发现到理性设计的发展脉络，详细解析了分子胶和PROTACs等核心技术的原理、优势与挑战，更关键的是，它清晰地勾勒了这一领域正在发生的范式拓展：从单一的蛋白降解，扩展到对翻译后修饰、转录、定位等多维度的精准操控；从靶向胞内可溶性蛋白，扩展到攻克膜蛋白、胞外蛋白、RNA乃至细胞器等更广泛的“不可成药”目标。文章通过大量临床前和临床阶段的具体案例（附有详细的化合物结构图和临床试验状态表），有力地论证了诱导邻近模式正在彻底改变药物发现的格局，为治疗众多未被满足的疾病提供了前所未有的工具包。对于药物化学、化学生物学及转化医学领域的研究者而言，本文是一部权威的“路线图”和“资源库”，指明了未来十年的重点发展方向。