本文作者包括：Alvaro Teijeira（所属机构：Program of Immunology and Immunotherapy, CIMA Universidad de Navarra; Navarra Institute for Health Research, IDISNA; Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer, CIBERONC）；Saray Garasa， Iñaki Etxeberria， María Gato-Cañas（所属机构同上）；Ignacio Melero（所属机构除上述外，还包括Department of Immunology and Immunotherapy, Clínica Universidad de Navarra）以及Greg M. Delgoffe（所属机构：Tumor Microenvironment Center, UPMC Hillman Cancer Center; Department of Immunology, University of Pittsburgh）。该文章于2019年10月发表于期刊《Cancer Immunology Research》（2019;7:1564–9），题为“Cancer Immunology at the Crossroads: Metabolic Consequences of T-Cell Costimulation in Anticancer Immunity”。
本文是一篇综述性文章，其核心主题是探讨在抗癌免疫应答中，T细胞的共刺激信号如何调控其代谢过程，以及这种代谢调控对癌症免疫治疗的潜在影响。文章系统性地回顾了T细胞在不同功能状态下的代谢需求、肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）对T细胞代谢的抑制，并重点阐述了以CD28家族（如CD28、ICOS、PD-1）和肿瘤坏死因子受体（Tumor Necrosis Factor Receptor, TNFR）家族（如CD137/4-1BB、OX40、GITR）为代表的共刺激与共抑制分子对T细胞代谢通路（包括糖酵解、线粒体呼吸、脂肪酸氧化等）的调控机制。文章最终指出，理解并利用这些代谢调控途径，对于改进嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell, CAR-T）、检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）以及共刺激激动剂抗体（如抗CD137抗体）等免疫疗法的疗效至关重要。
文章的主要论点可以归纳并阐述如下：
第一，T细胞的功能与命运与其代谢状态紧密相连，且不同状态的T细胞具有独特的代谢程序。 文章指出，T细胞的活化、增殖、效应功能及记忆形成均需要特定的代谢程序支持。初始（Naïve）T细胞和静息记忆T细胞主要依赖线粒体呼吸和脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation, FAO）来维持长期存活，这种代谢模式效率高且产生有害代谢副产物少。相比之下，活化和增殖阶段的效应T细胞则需要快速产生能量和生物合成原料，因此会上调糖酵解和有氧呼吸。文章详细说明了线粒体在这一过程中的核心作用：它不仅是细胞的“能量工厂”，还通过产生活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）来激活NFAT等转录因子，参与早期活化；通过三羧酸循环（TCA cycle）中间产物如乙酰辅酶A和α-酮戊二酸，影响表观遗传修饰（如组蛋白乙酰化和DNA去甲基化），从而调控细胞因子（如IFN-γ）产生和细胞分化。此外，线粒体还通过调控细胞色素c释放参与凋亡、通过动态重定位为免疫突触和细胞迁移提供局部ATP，从而广泛影响T细胞的生物学行为。因此，代谢是决定T细胞在健康和疾病（特别是癌症）中免疫应答效力的关键因素。
第二，肿瘤微环境是一种代谢上极为恶劣的“荒漠”，会严重损害浸润T细胞的代谢适应性与抗肿瘤功能。 文章强调，实体瘤通常具有低葡萄糖、低氧（缺氧）、低pH和高乳酸等特征。肿瘤细胞自身旺盛的糖酵解（即“瓦博格效应”）会疯狂摄取葡萄糖，导致TME中葡萄糖耗竭，直接剥夺了T细胞（尤其是依赖糖酵解的效应T细胞）的主要能量来源。缺氧会激活HIF1α，影响T细胞代谢重编程。肿瘤细胞产生的乳酸则会抑制T细胞功能。多项研究证据支持这一观点：例如，Chang等人的研究表明，在肉瘤模型中，肿瘤细胞的高糖酵解活性会与T细胞竞争葡萄糖，导致T细胞功能受损。另一项在黑色素瘤模型中的研究显示，CD4+ Th1细胞的应答依赖于TME中的葡萄糖浓度。此外，肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocyte, TIL）在TME中表现出线粒体质量下降和代谢能力受损，这种现象被称为“代谢衰竭”。这种TME诱导的代谢限制，使得T细胞难以获得足够能量来执行识别、杀伤、增殖和产生细胞因子等效应功能，从而成为免疫逃避的重要机制。文章也指出，体外细胞培养的高营养条件无法模拟体内（尤其是TME内）的代谢现实，因此在解释体外实验结果时需要谨慎。
第三，共刺激与共抑制分子是T细胞代谢的关键调控者，其信号通路能深刻重塑T细胞的代谢景观，从而影响抗肿瘤疗效。 这是本文的核心论点。文章分家族详细论述了不同分子对代谢的调控： * CD28家族： * CD28：组成性表达于初始T细胞。CD28共刺激通过上调葡萄糖转运蛋白GLUT1和已糖激酶，显著促进糖酵解。它还能激活mTOR信号通路，全面调控蛋白质、脂质和糖的合成与分解代谢。近年研究还发现，CD28能快速上调脂肪酸转运酶CPT1a，促进脂肪酸氧化，并通过调控线粒体融合蛋白OPA-1来“收紧”线粒体嵴，从而增强线粒体呼吸效率。这种代谢重编程为T细胞活化和效应功能提供了必要的能量和生物合成前体。 * ICOS：在T细胞活化后诱导表达。研究表明，在滤泡辅助性T细胞（Tfh）分化中，ICOS交联可通过激活mTOR促进葡萄糖摄取和代谢。尽管ICOS在癌症免疫治疗中作为靶点被探索，但其在肿瘤背景下对T细胞代谢的调控机制尚不明确。 * PD-1：作为共抑制受体，PD-1信号会损害T细胞的代谢能力。Bengsch等人在慢性病毒感染模型中发现，PD-1阳性的耗竭CD8+ T细胞丧失了糖酵解能力和线粒体功能。在肿瘤模型中，TIL的线粒体萎缩也与PD-1信号部分相关，尽管TME中的其他因素也可能起作用。PD-1阻断疗法部分恢复T细胞代谢功能的效应，是其恢复抗肿瘤免疫的重要机制之一。
第四，细胞因子，特别是IL-15/IL-2轴，是塑造T细胞代谢表型以支持其持久抗肿瘤功能的关键因素。 文章指出，IL-2主要驱动效应T细胞表型，其特征是增强的糖酵解。而IL-15则更有效地促进记忆T细胞表型，其特征是上调线粒体呼吸和脂肪酸氧化。IL-15通过促进线粒体生物发生、增强线粒体融合（通过OPA-1）和嵴紧致化，建立一个能支持长期存活和快速再活化的高效、低毒性的代谢程序。IL-7则通过促进甘油摄取和甘油三酯合成，为记忆T细胞的脂肪酸氧化提供持续燃料，维持其稳态和代谢能力。因此，在过继性细胞治疗（如CAR-T、TIL疗法）中，利用IL-15或模拟其代谢效应的信号（如CD137信号）来培养或改造T细胞，有望获得具有更强持久力和记忆潜能的“代谢健康”的T细胞产品。
第五，将代谢调控策略与现有免疫疗法相结合，是提高癌症免疫治疗疗效的重要前沿方向。 文章在最后展望部分提出了“代谢增强型”癌症免疫治疗的理念。其核心思想是，所有依赖T细胞杀伤肿瘤的策略（如检查点抑制剂、过继性细胞治疗、共刺激激动剂）都必须充分考虑其代谢成本。可以通过以下途径实现代谢增强：1) 直接靶向代谢：使用已知的代谢重编程药物（如二甲双胍、苯扎贝特）与免疫疗法（如PD-1阻断）联用，临床前模型已显示协同效应。2) 优化共刺激信号：在CAR-T设计中，选择能赋予T细胞更强线粒体代谢和持久力的共刺激域（如CD137胞内域）。3) 联合疗法策略：例如，先用CD137激动剂“启动”T细胞代谢，使其恢复对PD-1阻断的敏感性。此外，对T细胞进行代谢组学分析，可能发现预测免疫治疗反应的生物标志物（即“代谢适应性”指标）。
本文的意义与价值在于：它系统性地整合了当时（截至2019年）关于T细胞共刺激、代谢与抗肿瘤免疫三者关系的前沿知识，清晰地阐明了代谢调控是共刺激信号影响T细胞功能的核心机制之一。文章不仅总结了基础研究发现，更着重探讨了这些发现如何转化为癌症免疫治疗的改进策略，为研究人员和临床医生提供了一个从代谢角度理解和设计免疫疗法的理论框架。它强调了在开发新的免疫治疗手段时，必须将T细胞的代谢需求与TME的代谢限制纳入考量，通过工程化改造或药物干预来赋予T细胞足够的“代谢战斗力”，从而克服肿瘤的免疫抑制屏障，提高治疗成功率。