本文档属于类型b，即一篇综述性科学论文。以下是对该文档的学术报告：
本文由Maurizio Cutolo、Stefano Soldano和Vanessa Smith共同撰写，分别来自意大利热那亚大学风湿病学研究实验室和学术临床风湿病学单位、比利时根特大学内科医学系和风湿病学系以及VIB炎症研究中心。该论文于2019年发表在《Expert Review of Clinical Immunology》期刊上，题为《Pathophysiology of Systemic Sclerosis: Current Understanding and New Insights》（系统性硬化症的病理生理学：当前理解与新见解）。本文综述了系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SSc）的病理生理机制，特别是微血管损伤、免疫系统反应和纤维化过程的最新研究进展。
系统性硬化症是一种复杂的自身免疫性结缔组织疾病，以慢性进行性组织和器官纤维化为特征。其病理生理过程包括微血管损伤、自身免疫反应和炎症，最终导致弥漫性纤维化。该病的触发因素尚未完全明确，但已知的风险因素包括长期雷诺现象（Raynaud’s Phenomenon, RP）、特定化学物质、硅胶乳房植入物、频繁的热或机械损伤以及激素失衡。这些因素通过表观遗传机制在遗传易感个体中发挥作用。
雷诺现象是系统性硬化症患者中常见的症状，表现为四肢在寒冷暴露下的颜色变化。原发性雷诺现象在约15%的病例中会进展为与系统性硬化症相关的继发性雷诺现象（Secondary Raynaud’s Phenomenon, SRP）。继发性雷诺现象通常伴随微血管损伤，导致毛细血管破坏和组织纤维化增加。系统性硬化症患者的微血管病变涉及外周血管的所有层次，部分由内皮功能障碍引起。内皮细胞在正常情况下通过产生一系列分子（如血管扩张剂一氧化氮和前列环素，以及血管收缩剂内皮素-1）来调节血流和血管功能。然而，在系统性硬化症患者中，内皮功能异常导致血管活性因子失衡，表现为内皮素-1的过度产生和一氧化氮、前列环素的不足。
近年来的研究发现，系统性硬化症患者的微血管损伤伴随着促血管生成因子（如VEGF-A和内皮素-1）的增加，但受损内皮细胞的反应却存在缺陷。VEGF-A的两种异构体——促血管生成的VEGF165和抗血管生成的VEGF165b——在系统性硬化症患者中的表达存在差异。VEGF165b在系统性硬化症患者的皮肤和血清中过度表达，并与毛细血管损失相关。此外，研究发现VEGF165b通过结合VEGFR-2抑制内皮细胞增殖和迁移，从而阻碍血管生成。内皮-间质转化（Endothelial-to-Mesenchymal Transition, EndoMT）也被认为是系统性硬化症中纤维化的重要机制，这一过程由内皮素-1和转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β, TGF-β）介导。
系统性硬化症的微血管内皮细胞损伤和凋亡是血管病变的核心事件，进而激活免疫系统。先天性和适应性免疫反应的改变在系统性硬化症的早期病理生理过程中起重要作用，包括炎症细胞和产物在靶组织（如皮肤和肺部）中的增加和功能改变。系统性硬化症患者的T细胞中，Th2细胞（分泌IL-4和IL-13）的表达高于Th1细胞（分泌IFN-γ），而调节性T细胞（Treg）的功能和数量在系统性硬化症患者中也有所改变。此外，B细胞的激活导致多种自身抗体的产生，这些抗体在系统性硬化症的诊断和预后中具有重要意义。
系统性硬化症的纤维化过程以α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性的肌成纤维细胞为特征，这些细胞不仅分泌细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）蛋白，还分泌TGF-β和其他促纤维化介质。肌成纤维细胞来源于单核细胞衍生的循环间充质祖细胞（纤维细胞）以及周细胞和内皮细胞的转分化。纤维化过程中，ECM蛋白（如胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖、腱糖蛋白和纤连蛋白）在皮肤和多个器官中逐渐积累，导致组织僵硬和弹性降低。
系统性硬化症的治疗策略包括血管扩张剂、免疫抑制剂和抗纤维化药物的联合使用。近年来，针对内皮素-1受体（ETA和ETB）的拮抗剂（如波生坦和马西替坦）在抑制纤维化方面显示出潜在效果。此外，CTLA-4Ig（如阿巴西普）和利妥昔单抗（B细胞耗竭药物）也被发现具有抗纤维化作用。早期联合治疗被认为是延缓系统性硬化症进展的有效策略。
本文综述了系统性硬化症病理生理学的最新研究进展，特别是微血管损伤、免疫系统反应和纤维化过程的机制。这些发现为系统性硬化症的诊断和治疗提供了新的思路，特别是针对内皮素-1、TGF-β和VEGF信号通路的治疗策略。此外，本文还强调了早期联合治疗在系统性硬化症管理中的重要性，为未来的临床研究提供了方向。
本文的亮点在于系统地总结了系统性硬化症病理生理学的多个方面，特别是微血管损伤和纤维化机制的最新研究进展。此外，本文还探讨了内皮-间质转化和VEGF异构体在系统性硬化症中的作用，为未来的治疗策略提供了新的靶点。