这篇文档属于类型b（科学论文，但非单一原创研究报告），是一篇发表在*Cell Communication and Signaling*（2025年）上的综述文章，主题为“Folr2+ macrophages in cancer: allies or enemies”。以下是针对该文档的学术报告：
作者及机构
本文通讯作者为Ming Cui（北京协和医院普通外科）、Lei You（北京协和医院）和Yupei Zhao（中国医学科学院基础医学研究所），合作单位包括北京协和医院、中国医学科学院胰腺肿瘤研究重点实验室、国家转化医学基础设施（北京）及首都医科大学。
主题与背景
本文系统综述了叶酸受体2阳性巨噬细胞（Folr2+ macrophages）在癌症中的双重作用（促癌或抑癌），聚焦其生物学特征、功能机制及治疗潜力。Folr2+巨噬细胞是一类胚胎来源的髓系细胞，通常在肿瘤基质和正常组织的血管周围富集。尽管传统上认为其与肿瘤中的抗炎、免疫抑制性巨噬细胞相关，但近年单细胞技术揭示其功能高度依赖肿瘤微环境（TME）的时空动态。
主要观点与论据
1. Folr2+巨噬细胞的生物学特征
- 起源（Ontogeny）：Folr2+巨噬细胞主要来源于胚胎造血（如卵黄囊和胎儿单核前体细胞），具有自我更新能力，与循环单核细胞补充的巨噬细胞（如骨髓来源巨噬细胞，BMDMs）功能不同。
- 证据：小鼠谱系追踪和人类单细胞RNA测序（scRNA-seq）显示，这些细胞表达标志物（如Timd4、Lyve1、Folr2），并在炎症和癌症中保留胚胎特征（参考文献48, 49）。
- 空间分布（Spatial Location）：Folr2+巨噬细胞定位于血管周围，形成“血管周围生态位”（perivascular niche），与癌症相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞（ECs）等相互作用。
- 证据：在乳腺癌、肝癌中，scRNA-seq和空间转录组分析显示其与CD31+血管共定位（参考文献11, 60）。
- 时间动态（Time）：其功能随癌变进程变化，如在肺癌前病变阶段表现为衰老相关分泌表型（SASP），分泌促炎因子（如IL-10、CCL2），而在胰腺癌晚期则促进血管生成（参考文献76, 10）。
2. Folr2+巨噬细胞的双重功能
- 抗肿瘤作用：
- 抗原呈递与T细胞活化：Folr2+巨噬细胞通过MHC-II介导的交叉呈递激活CD8+ T细胞（如乳腺癌中的Granzyme B+ T细胞）（参考文献11）。
- 三级淋巴结构（TLSs）形成：其与B细胞、滤泡辅助性T细胞（Tfh）共定位，促进抗肿瘤免疫（参考文献81）。
- 促肿瘤作用：
- 免疫抑制：通过分泌IL-10、TGF-β或招募调节性T细胞（Tregs）抑制T细胞功能（如肝癌中的CXCL12-CXCR4轴）（参考文献50, 111）。
- 血管生成与ECM重塑：表达VEGF和MMPs，促进肿瘤转移（如胰腺癌中与微血管密度正相关）（参考文献10, 133）。
3. 分子机制与细胞互作
- Notch信号通路：肿瘤内皮细胞（PLVAP+ ECs）通过Notch激活Folr2+巨噬细胞的“癌胎重编程”（onco-fetal reprogramming），驱动免疫抑制（参考文献60）。
- CSF1-CSF1R轴：CAFs和ECs通过分泌CSF1或IL-34维持Folr2+巨噬细胞存活（参考文献60, 146）。
- ECM代谢：通过清道夫受体MRC1和Lyve1介导胶原降解，影响肿瘤侵袭（参考文献55, 134）。
4. 治疗潜力
- 靶向策略：
- 直接清除：叶酸偶联药物（如叶酸-多柔比星纳米颗粒）或CAR-T细胞靶向清除Folr2+巨噬细胞（参考文献155, 160）。
- 重编程：双特异性抗体（如CD3ε×Folr2 BiTE）可将其转为促炎表型（参考文献160）。
- 挑战：需解决靶向特异性（避免损伤正常组织巨噬细胞）及联合治疗（如免疫检查点抑制剂）的优化（参考文献149）。
意义与价值
- 理论价值：突破传统M1/M2巨噬细胞二分法，提出Folr2+巨噬细胞的时空异质性及其在癌症演化中的动态作用。
- 应用价值：为靶向TME的精准治疗提供新靶点（如Folr2或相关信号通路），并指导联合免疫治疗的开发。
- 技术启示：强调单细胞技术与空间组学在解析巨噬细胞亚群中的必要性（如scRNA-seq区分胚胎与单核来源巨噬细胞）。
亮点
- 多维度分析：整合起源（胚胎vs.单核）、空间（血管周围niche）和时间（癌变进程）三要素，系统阐释Folr2+巨噬细胞的复杂性。
- 矛盾功能统一：提出其功能取决于细胞互作网络（如与CAFs、Tregs的crosstalk），而非单一标记物。
- 转化医学：列举多种临床前靶向策略（如纳米药物、CAR-T）， bridging基础与临床研究。
此综述为理解肿瘤相关巨噬细胞的异质性和开发新型免疫疗法提供了重要框架。