自身免疫疾病：靶点、生物学机制与药物发现——综述报告

作者及发表信息
本文由Shu-Jie Li（李树杰，上海药物研究所/福建医科大学附属协和医院）、Yan-Li Wu（吴彦丽）、Juan-Hua Chen（陈娟华）、Shi-Yi Shen（沈诗怡）、Jia Duan（段佳）和H. Eric Xu（徐华强，上海药物研究所/上海科技大学）共同完成，发表于*Acta Pharmacologica Sinica*期刊2024年45卷，页码674-685，DOI:10.1038/s41401-023-01207-2。

主题与背景
本文是一篇关于自身免疫疾病（Autoimmune Diseases, AIDs）的综述，聚焦于疾病靶点、生物学机制及药物开发策略。AIDs因免疫系统对自身抗原（autoantigen）的异常识别导致组织损伤，全球约10%人群受累。当前治疗依赖非特异性免疫抑制剂，仅缓解症状而无法根治。本文系统梳理了AIDs的致病机制、关键自身抗原及其作为治疗靶点的潜力，并以1型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）为例探讨靶向免疫疗法的前景。

主要观点与论据

1. 自身免疫疾病的分类与病理机制
AIDs根据免疫损伤机制分为四类超敏反应（hypersensitivity reactions）：
- II型超敏反应：由IgG/IgM介导的细胞表面抗原攻击，如自身免疫性溶血性贫血（靶点为红细胞膜蛋白AE1）、重症肌无力（靶点为乙酰胆碱受体）。
- III型超敏反应：免疫复合物沉积致病，如系统性红斑狼疮（靶点为dsDNA、核小体）。
- IV型超敏反应：T细胞介导的迟发型反应，如T1D（靶点为胰岛β细胞抗原）。
*支持证据*：表1列举了20余种AIDs的自身抗原及其分子特征，例如T1D中胰岛素（insulin）、GAD65等抗原的B细胞表位和T细胞表位已被实验验证（参考文献39-46）。

2. 自身抗原作为治疗靶点的潜力
自身抗原驱动的免疫异常是AIDs的核心。靶向清除抗原特异性T/B细胞可避免广谱免疫抑制的副作用。文中提出三种创新策略：
- 补体依赖的细胞毒性（CDC）：通过单抗激活补体系统裂解靶细胞。
- 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）：利用NK细胞通过Fc受体识别并杀伤靶细胞。
- 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法：改造T细胞以特异性清除自身反应性淋巴细胞。
*支持技术*：作者团队设计了一种“胰岛素-MHC-Fc”三聚体复合物（图2），结合胰岛素B链9-23肽段（insB9-23）、MHC分子和IgG1 Fc段，可同时通过TCR-MHC结合和Fc介导的CDC/ADCC清除致病性CD4+ T细胞。

3. 1型糖尿病的免疫病理与治疗进展
T1D是AIDs的典型代表，其特征为胰岛β细胞被自身免疫破坏。关键发现包括：
- 致病机制：遗传因素（如HLA-DR3/DQ2单倍型）、环境触发（如柯萨奇病毒B感染）共同导致胰岛抗原（如胰岛素、ZnT8）暴露，激活CD8+ T细胞介导的β细胞杀伤（图4）。
- 生物标志物：胰岛素自身抗体（IAA）、GAD65抗体（GADA）等可预测疾病进展，多抗体阳性患者15年内发病风险达85%（参考文献33）。
- 治疗策略：
- 免疫调节剂：抗CD3单抗Teplizumab可延缓T1D临床发病2年以上（参考文献54）；CTLA-4融合蛋白Abatacept能保存β细胞功能（参考文献55）。
- 抗原特异性疗法：口服胰岛素或GAD65疫苗效果有限，而纳米颗粒递送抗原、mRNA疫苗等新方法正在探索中（参考文献62）。

4. 未来展望
抗原特异性免疫疗法有望实现精准治疗。例如，基于“胰岛素-MHC-Fc”的个体化疗法可选择性清除胰岛素反应性T细胞，避免系统性免疫抑制。此外，调节性T细胞（Tregs）过继疗法在临床试验中已显示安全性（参考文献63-64）。

论文价值与意义
1. 学术价值：系统整合了AIDs的分子机制与靶点，提出了以自身抗原为核心的分类框架，为疾病机制研究提供新视角。
2. 应用价值：总结的靶向治疗策略（如CAR-T、双功能抗体复合物）为临床转化指明方向，尤其针对T1D的免疫干预方案具有直接指导意义。
3. 创新性：首次提出“抗原-MHC-Fc”三聚体设计，融合T细胞靶向与免疫效应功能，为AIDs治疗提供全新工具。

亮点总结
- 全面梳理了AIDs的自身抗原谱及其与疾病分型的关联。
- 提出多模式靶向清除自身反应性淋巴细胞的协同策略。
- 以T1D为范例，阐述了从机制研究到临床治疗的转化路径。

其他重要内容
文中强调AIDs治疗的“个性化”趋势，需根据疾病阶段（如T1D的三阶段模型，图3）选择干预节点。此外，肠道菌群失调、表观遗传调控等新兴因素也被纳入病因讨论（参考文献20-22），为未来研究拓展了维度。