类型b：学术报告

作者James E. Klaunig来自美国印第安纳大学公共卫生学院，这篇题为《Oxidative Stress and Cancer》的综述文章发表于2018年的《Current Pharmaceutical Design》期刊第24卷第40期。该论文系统阐述了氧化应激（oxidative stress）在癌症发生发展中的核心作用及其分子机制。

氧化应激与癌症病因学的关联
文章开篇指出，约90%的人类癌症与环境因素相关，其中生活方式选择（吸烟、饮食、紫外线辐射等）是主要诱因。氧化应激通过活性氧自由基（reactive oxygen species, ROS）导致DNA损伤和突变，这是癌症多阶段发展（起始-促进-进展）的核心机制。研究表明，ROS可引起基因组DNA关键修饰如8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）的形成，该损伤标志物在人类和动物肿瘤中均显著升高。流行病学数据证实，慢性氧化应激与多种癌症风险正相关。

内源性ROS的致癌机制
论文详细分析了细胞内ROS的主要来源：
1. 线粒体氧化磷酸化过程中，1-2%的电子泄漏产生超氧化物，其中复合物III通过泛醌循环激活缺氧诱导因子（HIF-1α），促进肿瘤血管生成。
2. 过氧化物酶体通过氧化酶（如酰基辅酶A氧化酶）产生过氧化氢，占肝细胞ROS总量的1/3。PPARα激活剂类物质可通过增加过氧化物酶体数量间接提升ROS水平。
3. 炎症细胞（中性粒细胞、巨噬细胞）通过NADPH氧化酶产生ROS，其亚基p47phox缺失可抑制肿瘤血管生成。动物模型显示，Kupffer细胞激活会促进肝癌前病变发展。

外源性致癌物的氧化应激途径
文章列举了多种通过ROS诱导癌症的化学物质（表1）：
- 基因毒性物质：亚硝基化合物、苯并芘等直接导致8-OHdG形成
- 非基因毒性物质：氯代化合物（TCDD）、金属离子（Cu、Fe）通过脂质过氧化产生丙二醛（MDA）
辐射通过水分子辐射分解瞬时产生高浓度ROS，导致DNA链断裂和延迟效应。

氧化损伤的分子靶点
1. DNA损伤：8-OHdG引起GC→TA颠换突变，与p53、ras等抑癌基因失活相关。氮自由基（RNS）产生的8-硝基鸟嘌呤同样具有致突变性。
2. RNA氧化：虽稳定性高于DNA，但8-氧代鸟苷等修饰可能影响蛋白质合成精度。
3. 蛋白质修饰：ROS导致氨基酸碳基化和硝基化，使DNA聚合酶等修复酶失活，膜转运蛋白功能异常。
4. 脂质过氧化：产生的4-羟基壬烯醛（4-HNE）可与DNA形成加合物，前列腺素样物质（如异前列腺素）与吸烟相关癌症密切相关。

ROS调控癌症相关信号通路
论文重点阐述了ROS通过以下转录因子影响肿瘤进程：
- PKC通路：ROS通过NH2端激活PKC，促进肝癌细胞转移；COOH端作用则相反
- Nrf2-Keap1系统：低ROS时被抑制，高ROS时Nrf2入核激活抗氧化基因（如谷胱甘肽过氧化物酶），但持续激活会促进肿瘤存活
- AP-1与MAPK：过氧化氢通过ASK1激活MAPK，进而增强AP-1的促增殖作用
- NF-κB：氧化应激解除IκB抑制，促进炎症相关肿瘤发展
- HIF-1α：肿瘤缺氧状态下，线粒体ROS稳定HIF-1α，诱导Warburg效应（有氧糖酵解）

氧化应激相关基因多态性
文章系统梳理了影响癌症风险的遗传变异：
1. 代谢酶基因：CYP3A4、GSTs多态性与黄曲霉毒素肝癌易感性相关
2. 抗氧化酶基因：
- SOD1（铜锌超氧化物歧化酶）变异增加神经肿瘤风险
- SOD2（锰超氧化物歧化酶）Ala16Val多态性与乳腺癌相关
- GPX1 Pro198Leu导致酶活性降低，增加肺癌风险
3. DNA修复基因：
- OGG1 Ser326Cys使8-OHdG修复效率降低50%，与胃癌风险相关
- APE1 Asp148Glu多态性影响氧化损伤修复能力

学术价值与启示
该综述的价值体现在：
1. 系统整合了从分子损伤到信号通路的致癌机制，建立了”环境因素-氧化应激-基因突变-表观调控”的完整理论框架
2. 提出氧化损伤生物标志物（如8-OHdG）在癌症预防中的监测价值
3. 强调Nrf2、HIF-1α等转录因子的双重作用，为靶向治疗提供新思路
4. 指出基因多态性检测在个体化风险评估中的应用前景

论文特别指出，虽然抗氧化防御体系具有保护作用，但过度激活可能促进肿瘤进展，这一发现对开发抗氧化疗法具有重要警示意义。作者建议未来研究应关注ROS浓度依赖性效应及其在肿瘤不同阶段的作用差异。