PARP抑制剂作为维持疗法在卵巢癌治疗中的比较：基于BRCA突变状态的系统评价与网络Meta分析

作者及机构
本研究由南京医科大学第一附属医院妇科的Shulin Zhou、Yi Jiang、Chengyan Luo和Lin Yuan共同完成，发表于2024年1月的*Expert Review of Anticancer Therapy*期刊。

研究背景与目标
卵巢癌（Ovarian Cancer, OC）是妇科癌症中死亡率最高的疾病，约70%-80%的晚期患者会对铂类化疗产生耐药性。BRCA1/2基因突变（BRCAm）与卵巢癌的发生密切相关，携带BRCAm的患者肿瘤更具侵袭性。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（Poly (ADP-ribose) Polymerase Inhibitors, PARPis）通过抑制DNA修复途径，对BRCAm肿瘤表现出显著疗效。目前，美国FDA已批准奥拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）和卢卡帕利（Rucaparib）用于卵巢癌的维持治疗，而中国国家药品监督管理局（NMPA）还批准了氟唑帕利（Fuzuloparib）。然而，不同PARPis在BRCA突变状态下的疗效和安全性差异尚未系统比较。本研究旨在通过网络Meta分析（Network Meta-Analysis, NMA），评估PARPis在新诊断和铂敏感复发性卵巢癌（Platinum-Sensitive Recurrent OC, PSR OC）中的疗效与安全性。

研究方法
1. 文献检索与筛选
研究检索了PubMed和Embase数据库截至2022年5月31日的文献，关键词包括“卵巢癌”“PARP抑制剂”等。最终纳入15项随机对照试验（RCTs），涵盖6067例患者，其中8项针对新诊断卵巢癌，7项针对PSR OC。研究遵循PRISMA指南，并在PROSPERO平台注册（CRD42021288932）。

1. 数据分析方法

   • 网络Meta分析：采用贝叶斯框架，比较不同PARPis的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）、总生存期（Overall Survival, OS）及不良事件（Adverse Events, AEs）的风险比（Hazard Ratio, HR）或风险比（Risk Ratio, RR）。
     
   • 疗效评估：根据BRCA突变状态（BRCAm或BRCA野生型[BRCAwt]）分层分析。
     
   • 安全性评估：包括任何级别及3/4级AEs（如贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）的发生率。
     

2. 研究质量评估
   使用Jadad评分评估RCT质量，所有纳入研究评分≥3分，表明方法学可靠性高。

主要结果
1. 新诊断BRCAm卵巢癌患者
- PFS获益：奥拉帕利（HR: 0.33; 95% CI: 0.25–0.43）、尼拉帕利（HR: 0.40）、卢卡帕利（HR: 0.40）和维利帕利（Veliparib, HR: 0.44）均显著优于安慰剂。奥拉帕利排名最高（SUCRA值0.84）。
- 安全性：奥拉帕利的任何级别AEs风险（RR: 1.4）低于其他PARPis，且3/4级血液学毒性（如贫血、中性粒细胞减少）发生率较低。

1. 铂敏感复发性卵巢癌（PSR OC）

   • BRCAm患者OS获益：奥拉帕利显著延长OS（HR: 0.69; 95% CI: 0.54–0.88），而尼拉帕利（HR: 0.93）和卢卡帕利（HR: 0.83）未显示显著优势。
     
   • BRCAwt患者：奥拉帕利虽未达统计学显著性（HR: 0.84; 95% CI: 0.57–1.22），但SUCRA排名仍最高（0.86）。
     

2. 安全性比较

   • 中国人群数据：奥拉帕利在AEs风险（RR: 1.1）和3/4级AEs（RR: 2.4）中表现最优，氟唑帕利和尼拉帕利风险较高。
     
   • 剂量调整：氟唑帕利和维利帕利因AEs导致的剂量调整率最高，奥拉帕利最低。

结论与意义
1. 科学价值
- 首次系统比较了所有已上市PARPis在不同BRCA状态卵巢癌中的疗效，证实奥拉帕利在PFS和OS上的优势。
- 为BRCAm患者的一线维持治疗提供了循证依据，支持奥拉帕利作为优选方案。

1. 临床意义
   
   • 指导个体化治疗：BRCA状态可作为PARPis选择的生物标志物。
     
   • 安全性管理：奥拉帕利的较低毒性提示其更适合长期维持治疗，尤其在中国人群中。
     

研究亮点
1. 全面性：涵盖5种PARPis（包括中国特有的氟唑帕利），首次纳入维利帕利和氟唑帕利的直接比较。
2. 方法学创新：采用贝叶斯网络Meta分析，整合间接比较证据，解决头对头试验缺失的问题。
3. 临床实用性：提供BRCA突变分层数据，助力精准医疗决策。

其他价值
研究指出，尽管PARPis普遍延长PFS，但OS获益仅在BRCAm患者中显著，提示未来需探索联合疗法以克服耐药性。此外，氟唑帕利在中国人群中的安全性数据为其本土化应用提供了支持。