胃癌耐药机制解析与治疗新策略——《Biomedicine & Pharmacotherapy》综述解读
作者与发表信息
本文由大连医科大学附属第一医院的Jiahua Liu、Qihang Yuan、Hui Guo、Hewen Guan*、Zhijun Hong*和Dong Shang*团队合作完成，于2024年2月22日发表在《Biomedicine & Pharmacotherapy》第173卷（文章编号116310），是一篇开放获取的综述文章，旨在系统解析胃癌化疗耐药机制并提出未来治疗策略。
研究背景与意义
胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球第五大常见癌症和第四大癌症死因，2020年新增病例约108万例，死亡76万例。早期胃癌以手术为主，但晚期患者依赖化疗，常用方案如FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸+5-氟尿嘧啶）和XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）。然而，化疗耐药性日益突出，成为影响预后的关键因素。本文从细胞死亡、肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）、非编码RNA（Non-coding RNA, ncRNA）、表观遗传学和上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）五大视角探讨耐药机制，并提出针对癌症干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）、TME、天然产物及联合疗法的解决方案。
核心观点与论据
1. 细胞死亡异常驱动耐药
- 凋亡（Apoptosis）失调：IL-33通过激活JNK通路抑制铂类药物诱导的凋亡；G3BP1蛋白通过阻碍Bax蛋白线粒体定位抑制凋亡。
- 自噬（Autophagy）双刃剑效应：TRIM14过表达通过上调Beclin1和LC3II/LC3I比例促进自噬，减少细胞凋亡；ANXA1通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路激活自噬，导致奥沙利铂耐药。
- 铁死亡（Ferroptosis）调控：Wnt/β-catenin通路通过GPX4减少脂质过氧化，抑制铁死亡；STAT3通过上调GPX4、SLC7A11等基因表达降低铁死亡敏感性，STAT3抑制剂W1131可逆转5-FU耐药。
2. 肿瘤微环境（TME）的关键作用
- 癌症相关成纤维细胞（CAFs）：分泌IL-6和IL-8激活JAK/STAT3轴，促进耐药；CAFs来源的核PKM2通过NF-κB通路诱导免疫抑制。
- 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：M2型TAMs通过外泌体miR-21下调PTEN，激活PI3K/AKT通路；CXCL8诱导PD-L1表达，减少CD8+ T细胞浸润，形成免疫抑制微环境。
- 细胞骨架重塑：ASAP1通过稳定IQGAP1蛋白激活EGFR-MAPK通路，增强耐药性。
3. 非编码RNA（ncRNA）的调控网络
- lncRNA与miRNA互作：HOTAIR通过抑制miR-34a激活PI3K/AKT和Wnt通路；MALAT1通过结合miR-23b-3p上调ATG12，促进自噬相关耐药。
- circRNA的作用：circAKT3通过吸附miR-198上调PIK3R1，促进DNA损伤修复和耐药。
4. 表观遗传学机制
- DNA甲基化：ABCB1（MDR1）低甲基化增加药物外排，导致5-FU和顺铂耐药。
- RNA修饰：CD133+ CSCs通过METTL3介导的PARP1 mRNA m6A修饰增强DNA修复能力。
- 蛋白质泛素化：去泛素化酶PSMD7通过稳定RAD23B蛋白促进DNA修复，敲除PSMD7可增强顺铂敏感性。
5. 上皮-间质转化（EMT）的促耐药作用
HOXA10通过TGFB2/SMAD/METTL3轴诱导EMT，增加迁移和耐药；阿霉素耐药细胞中β-catenin和波形蛋白（Vimentin）上调，白藜芦醇可通过抑制PI3K/AKT通路逆转EMT。
未来治疗策略
1. 靶向胃癌干细胞（GCSCs）
- 表面标记与通路：CD44、ALDH1、CD133等标记物及Wnt、Notch、Hippo-YAP通路是关键靶点。
- 潜在药物：布洛芬抑制Wnt通路；中药复方“消痰散结”通过Notch-1抑制血管生成；靶向药物阿帕替尼（Apatinib）抑制SHH通路。
2. 调控肿瘤微环境
- CAFs靶向：IL-6受体抑制剂托珠单抗（Tocilizumab）可阻断JAK/STAT3通路；纳米载体药物PSN38@TPL-NSA通过抑制NF-κB使CAFs失活。
- TAMs靶向：CSF1R抗体Emactuzumab联合PD-L1抑制剂Atezolizumab在临床试验中探索。
3. 天然产物的应用
姜黄素（Curcumin）抑制Wnt/β-catenin和JAK/STAT3通路；甘草苷（Liquiritin）通过调控细胞周期和凋亡增强顺铂敏感性；异甘草素（Isoliquiritigenin）下调GRP78逆转干细胞特性。
4. 联合疗法突破耐药
- 免疫检查点抑制剂：纳武利尤单抗（Nivolumab）联合化疗显著延长PD-L1阳性患者生存期。
- 靶向联合：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）+曲妥珠单抗（Trastuzumab）+化疗方案获批用于HER2阳性胃癌。
- 抗血管生成：雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合紫杉醇作为二线治疗可提高生存率。
学术价值与亮点
1. 系统性综述：首次整合五大耐药机制，提出多层次干预策略。
2. 转化医学意义：天然产物和联合疗法的临床潜力为个体化治疗提供新方向。
3. 创新观点：如铁死亡与STAT3的关联、ncRNA的ceRNA机制等。
4. 临床指南参考：基于CheckMate-649等试验的联合方案已被FDA批准应用。
本文为胃癌耐药研究提供了理论框架和实用策略，未来需进一步探索机制细节并优化靶向药物组合。