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本研究由厦门大学医学院、厦门大学附属厦门眼科中心、福建省眼科与视觉科学重点实验室、厦门医学院药学院、厦门大学化学化工学院及厦门大学医学院口腔系等多家单位的研究人员合作完成。主要作者包括Mengdie Li、Shundong Cai、Jinfa Ye、Lang Ke等，通讯作者为Shilong Shao、Min Su、Gang Liu与Chengchao Chu。该研究成果于2025年发表于期刊 Aggregate 上，论文标题为“Biomimetic thalidomide nanoparticles: targeted and sustained therapeutic strategy for oxygen-induced retinopathy”。研究得到了国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金、福建省自然科学基金等多项基金资助。

研究背景方面，该工作聚焦于视网膜新生血管（retinal neovascularization，RNV）相关疾病，包括早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）及视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）。RNV可导致视网膜内及玻璃体出血、牵拉性视网膜脱离，并损害光感受器细胞和视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGCs），最终造成进行性视力损害甚至不可逆失明。目前临床抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物如雷珠单抗虽然能抑制异常血管增殖，但存在靶向性不足、作用时间短、需反复玻璃体腔注射以及潜在并发症等局限。此外，氧化应激、炎症反应和神经损伤在RNV进展中相互交织，单一抗血管策略往往难以兼顾神经保护需求。针对这一问题，研究团队希望构建一种兼具抗血管生成与神经保护双重功能、且能长效滞留眼内的靶向纳米递送系统。

研究团队选择沙利度胺（thalidomide，THA）和乙酰牛磺酸镁（magnesium acetyl taurate，MGAT）作为双药组合。THA具有抗血管生成和抗炎作用，而MGAT兼具神经保护、钙稳态调节和抗氧化功能，二者存在协同药效潜力。但THA溶解性差、MGAT稳定性欠佳。为此，团队利用自主开发的超稳定纯纳米药物制剂技术（super-stable pure nanomedicine formulation technology，SPFT），将两种药物分子通过配位驱动共组装为无溶剂的“米粒状”纳米颗粒（MT NPs），粒径约173.8 nm。为了延长眼内滞留并实现靶向递送，研究者进一步将转铁蛋白修饰的细胞膜囊泡（transferrin-modified cell membrane vesicles，TfM）包覆于MT NPs表面，形成TfM@MT NPs纳米复合物，平均粒径约248.2 nm，zeta电位为−9.74 mV。该设计利用了视网膜血管内皮细胞及神经节细胞表面转铁蛋白受体（transferrin receptor，TfR）在氧诱导视网膜病变（oxygen-induced retinopathy，OIR）模型中表达上调的特点，实现受体介导的主动靶向。

在体外实验部分，研究使用人视网膜微血管内皮细胞（human retinal microvascular endothelial cells，HRMECs）和光感受器来源的661w细胞作为研究对象。首先通过CCK-8实验确定100 µM氯化钴（CoCl₂）作为诱导HRMECs缺氧增殖的模型浓度，以及100 µg/mL TfM@MT NPs作为有效作用浓度。细胞摄取实验显示，与未修饰的BHK21M@MT NPs相比，TfM@MT NPs能更高效地被HRMECs内化。随后将HRMECs分为正常组、CoCl₂缺氧对照组、MGAT组、THA组、TfM组、MT NPs组和TfM@MT NPs组进行干预。EdU增殖实验表明TfM@MT NPs组对缺氧诱导的内皮细胞增殖抑制最显著。划痕实验显示TfM@MT NPs组24小时创面愈合率仅为21.19%，显著低于THA组（40.51%）、MT NPs组（35.05%）以及正常组，证明其具有最强的抗迁移能力。管形成实验中，TfM@MT NPs组网格数仅为1.33个，远低于对照组48.66个及其他单药或未修饰纳米组，证实其显著抑制血管内皮细胞的成管能力。在神经保护方面，661w细胞经500 µM CoCl₂损伤后，TfM@MT NPs处理组EdU阳性细胞数为322±30个/视野，显著高于对照组29±1个，接近正常组415±38个，说明该纳米系统具有良好的光感受器细胞保护作用。

体内动物实验采用C57BL/6J小鼠建立OIR模型。幼鼠从出生后第7天（P7）开始暴露于75%高氧环境5天，至P12返回常氧环境，诱导视网膜新生血管形成。在眼部滞留实验中，研究者利用DiR荧光标记的BHK21M@MT NPs和TfM@MT NPs分别进行玻璃体腔注射，并通过IVIS活体成像系统在P12至P21进行动态监测。结果显示BHK21M@MT NPs信号在3天内迅速衰减，而TfM@MT NPs荧光信号稳定持续，相对半衰期延长6.4倍，证实TfM修饰显著增强眼内稳定性。视网膜切片荧光染色进一步显示，TfM@MT NPs在P13主要分布于内丛状层和内核层，P17主要定位于RGC层，至P21玻璃体腔内仍有残留药物，而BHK21M@MT NPs仅短暂分布于新生血管内皮细胞且无跨层分布。此外，在脾、肾、肝等主要网状内皮系统器官未检测到TfM@MT NPs蓄积，提示其代谢具有眼内局部特征。

在治疗疗效评估中，P12 OIR小鼠玻璃体腔分别注射PBS、MGAT、THA、TfM、MT NPs、TfM@MT NPs及雷珠单抗。P17时视网膜铺片结果显示，对照组新生血管面积占总视网膜面积17.51%，无血管区面积占21.53%。TfM@MT NPs组新生血管面积仅为2.85%，优于雷珠单抗组5.27%及MT NPs组4.80%；无血管区面积减少至4.33%，亦为所有处理组中最低。值得注意的是，雷珠单抗虽可减少新生血管，但无血管区面积改善不明显（16.9%），而TfM@MT NPs在抑制新生血管和促进无血管区修复两方面均表现优越。RBPMS免疫染色计数RGCs显示，TfM@MT NPs组RGC数量为419±14个/视网膜，接近正常水平，而对照组仅为222±4个。H&E染色显示TfM@MT NPs组视网膜外层核层（outer nuclear layer，ONL）结构完整，仅见极少量新生血管腔。TUNEL凋亡检测显示TfM@MT NPs组凋亡细胞数最少（2.5±0.5个/视野），显著低于对照组12.5±0.5个。闪光视网膜电图（flash electroretinogram，fERG）检测表明，P17时TfM@MT NPs组a波振幅接近正常水平，b波振幅亦明显恢复，说明视网膜光感受器和双极细胞功能得到较好保护。

机制研究方面，Western blot结果显示TfM@MT NPs能最有效地抑制视网膜VEGFA蛋白表达。qPCR分析显示，与对照组相比，TfM@MT NPs组VEGFA、MMP2、GFAP、TNF-α及IL-6的mRNA表达水平均显著下降，且抑制幅度大于单药组和MT NPs组。免疫荧光染色结果与Western blot及qPCR一致，证实TfM@MT NPs可同时下调血管生成因子和炎症介质，改善视网膜微环境。在P21远期疗效观察中，OCT测量显示TfM@MT NPs组总视网膜厚度为261.9 µm，接近正常组264.8 µm，显著优于对照组211.0 µm；INL和ONL厚度也基本恢复。P21时fERG的a波和b波振幅进一步接近正常，表明TfM@MT NPs不仅短期抑制新生血管，还具有长期视网膜结构和功能保护作用。

安全性评价方面，正常小鼠玻璃体腔注射PBS、MGAT、THA、TfM、MT NPs或TfM@MT NPs后，裂隙灯检查和荧光素钠染色均未见角膜损伤；H&E染色显示角膜和视网膜结构完整；OCT显示视网膜分层清晰，总厚度无异常；眼压监测在P12至P21各时间点保持稳定；fERG显示各处理组a波和b波振幅无显著差异，说明该纳米系统具有良好的眼内生物相容性。

本研究成功构建了转铁蛋白修饰的沙利度胺/乙酰牛磺酸镁共组装纳米复合物TfM@MT NPs，该系统具备以下主要优势：一是借助TfR介导的内吞作用实现对病理性血管内皮细胞和RGCs的双重靶向；二是通过细胞膜囊泡包覆延长眼内滞留时间至10天以上，避免频繁注射；三是THA和MGAT协同发挥抗血管生成、抗炎和神经保护多重药理作用；四是在OIR模型中相对于临床药物雷珠单抗展现出更全面的治疗效果，既能抑制新生血管又能促进无血管区修复。该研究为RNV相关疾病提供了一种兼具“抗血管生成+神经保护”双重功效的靶向纳米治疗策略，具有重要的临床转化价值，为早产儿视网膜病变和增殖性糖尿病视网膜病变等的治疗提供了新的药物递送范式。