本文由 Ansh Krishnachandra Mehta 和 John Koreth 撰写，他们均来自美国马萨诸塞州波士顿的丹娜-法伯癌症研究所医学肿瘤科。该文于2025年发表在《American Journal of Hematology》期刊上，是一篇关于改善急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease, aGVHD）初始治疗的批判性综述。综述系统性地回顾了aGVHD的风险因素、流行病学、发病机制、风险分层策略、当前的一线治疗现状以及未来的发展方向，旨在为临床医生和研究者提供一个全面、深入的参考框架。
综述开篇即明确指出，尽管随着人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）分型技术进步、减低强度预处理方案和GVHD预防措施的改进，aGVHD的发病率有所下降，但它仍然是异基因造血干细胞移植后主要的并发症和导致死亡及疾病负担的重要原因。长期以来，皮质类固醇（例如泼尼松）一直是aGVHD一线治疗的基石，但其总体的初始应答率仅为30%至60%。这意味着有相当一部分患者对类固醇治疗反应不佳，发展为类固醇难治性（steroid-refractory）aGVHD，预后极差。随着异基因移植数量的持续增加，对更有效的一线治疗手段的需求依然巨大且尚未得到满足。
风险因素：已知的aGVHD主要风险因素包括：受者年龄增长、供受者HLA不匹配（尤其是无关供者和HLA错配供者）、干细胞来源（与外周血干细胞相比，骨髓来源的移植物aGVHD发生率更低）、供受者性别差异（特别是女性供者-男性受者组合）、预处理方案强度（清髓性预处理高于减低强度预处理，尤其以全身放射为基础者）以及GVHD预防方案。其中，移植后环磷酰胺（post-transplant cyclophosphamide, PTCy）为基础的预防方案相比传统的钙调神经磷酸酶抑制剂/甲氨蝶呤方案显示出优势，是近年来驱动aGVHD发病率下降的一个重要因素。
发病机制：为了给新型治疗干预提供理论基础，综述将aGVHD的发病机制精炼为三个阶段。第一阶段（启动期）：预处理化疗或放疗对宿主组织造成损伤，释放损伤相关分子模式，激活宿主抗原提呈细胞；胃肠道损伤尤其关键，会导致黏膜屏障破坏和肠道菌群失调。第二阶段（激活与增殖期）：激活的宿主抗原提呈细胞将抗原呈递给供者来源的T效应细胞，导致后者活化和扩增。此过程受到复杂的共刺激/共抑制信号通路以及调节性T细胞的调控。第三阶段（效应与损伤期）：活化的T效应细胞在趋化因子作用下迁移至靶器官（皮肤、肝脏、胃肠道），释放细胞因子并直接攻击宿主细胞，造成组织损伤。而调节性T细胞的募集和功能则提供了疾病缓解的可能途径。
临床严重度分级：aGVHD的传统评估基于器官累及程度。综述回顾了从1974年最初的Glucksberg系统，到Keystone共识、国际血液与骨髓移植研究中心制定的标准，再到明尼苏达分级系统和Mt. Sinai急性GVHD国际联盟标准的演变历程。早期的系统根据皮肤、肝脏、胃肠道受累的“分期”组合成“分级”。后续的修订（如明尼苏达系统）强调了不同器官受累模式带来的预后差异，特别是下消化道和肝脏受累预示着更高的移植相关死亡风险，从而发展出将患者分为“标准风险”和“高风险”的实用策略，用于指导临床试验中的分层治疗（例如，高风险患者可能需要更强的初始治疗）。
生物标志物分级：由于临床分级存在异质性，利用生物标志物进行更精确的风险分层成为研究热点。以MAGIC联盟为代表的研究团队通过蛋白质组学筛选，鉴定出如ST2、REG3α、TNF受体-1等一系列与aGVHD严重程度和预后相关的血清生物标志物。其中，结合REG3α（反映肠道损伤）和ST2（反映炎症和免疫激活）计算得出的MAGIC算法概率能够更早、更准确地预测患者6个月内的非复发死亡率，优于单纯的临床分级。基于此算法衍生的Ann Arbor GVHD评分（1-3分）能将患者分为三个具有不同死亡风险的清晰组别。生物标志物正被用于临床试验，以实现aGVHD治疗的“风险适应”个体化策略。
皮质类固醇的精细化应用： 1. 局部治疗：对于仅有限皮肤受累的I级aGVHD，通常使用局部外用皮质类固醇处理，不推荐全身使用。 2. 局部联合全身治疗：对于局限于胃肠道的低级别aGVHD，口服高肝脏首过效应的类固醇（如倍氯米松二丙酸盐）联合低剂量全身类固醇，显示出与单用全身类固醇相当的疗效，且具有类固醇节省效应。 3. 低剂量全身治疗：对于上消化道GVHD、II级下消化道GVHD及皮肤GVHD，使用较低剂量（如泼尼松0.5-1 mg/kg/天）的初始治疗被证明与标准剂量疗效相当，并能减少类固醇相关副作用。 4. 标准剂量全身治疗：对于II-IV级aGVHD，标准一线方案仍是泼尼松2 mg/kg/天（或等效剂量）。研究证实，更高剂量（如10 mg/kg/天甲泼尼龙）并未带来额外获益。对于初始应答者，后续的激素减量策略需平衡疗效与长期毒性。
既往失败的新型药物尝试：综述总结了历史上许多在类固醇基础上“加用”药物以期改善疗效的失败尝试，包括霉酚酸酯、依那西普（etanercept）、地尼白介素、喷司他丁、英夫利西单抗、巴利昔单抗（basiliximab）、抗胸腺细胞球蛋白和达利珠单抗（daclizumab）。这些联合方案大多未能提高应答率，甚至某些方案（如抗胸腺细胞球蛋白、达利珠单抗）因增加感染等风险而导致生存更差。靶向α4β7整合素以阻止T细胞归巢至肠道的natalizumab在针对高风险aGVHD的II期试验中也未显示出优于单用类固醇的疗效。这些失败经验凸显了改善aGVHD一线治疗的挑战性。
当前有前景的研究方向与正在进行中的试验： 1. 鲁索替尼（Ruxolitinib）：作为一种JAK1/2抑制剂，在类固醇难治性aGVHD中已取得显著成功。一项III期临床试验评估了鲁索替尼联合类固醇作为一线方案对比单用类固醇的疗效。结果显示，联合治疗组在第56天的总体应答率显著更高，应答持续时间更长，且需要二线治疗的患者更少。但该研究人群主要为年轻、体能状况好、标准风险的患者，其在真正高风险人群中的优势仍需验证。 2. 靶向T细胞共刺激/迁移通路的新药： * Itolizumab：靶向CD6（一种T细胞共刺激受体）的单克隆抗体。Ib期研究显示，联合类固醇用于高风险aGVHD获得了令人鼓舞的初始应答率。目前正在进行一项国际多中心III期随机对照试验。 * Neihulizumab：靶向P-选择素糖蛋白配体-1的单克隆抗体，可抑制活化T细胞迁移。正在研究作为aGVHD一线治疗。 * α-1抗胰蛋白酶：一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可通过增加调节性T细胞比例来抑制GVHD。在类固醇难治性aGVHD中显示出前景，特别是在胃肠道受累患者中。由血液和骨髓移植临床试验网络（BMT CTN）主导的III期试验（BMT CTN 1705）正在评估其联合类固醇对比单用类固醇治疗高风险aGVHD的疗效。 3. 微生物群干预：肠道菌群失调与aGVHD，尤其是下消化道GVHD密切相关。粪菌移植在治疗难治性胃肠道GVHD的小型研究和汇总分析中显示出潜力。目前有试验正在评估将第三方粪菌移植胶囊与全身类固醇（联合或不联合鲁索替尼）联用，作为高危胃肠道aGVHD的初始治疗。 4. 间充质干细胞/基质细胞：虽然间充质干细胞具有免疫调节特性，但其在aGVHD治疗中的疗效结果不一，可能与细胞制备的异质性有关。Remestemcel-L的III期试验在总体人群中未达到主要终点，但在肝脏aGVHD亚组中显示出优势，提示可能需要针对特定器官类型进行精准研究。
aGVHD及其治疗（尤其是大剂量免疫抑制剂）会显著增加感染风险、损害身体功能并降低生活质量。综述特别强调了支持治疗的重要性： * 感染预防：aGVHD患者是细菌（特别是肠道来源的革兰氏阴性菌和肠球菌）、病毒（如巨细胞病毒）、真菌（尤其是曲霉菌）和耶氏肺孢子菌感染的高危人群。应根据风险等级和器官受累情况（如下消化道或严重皮肤受累）积极考虑相应的预防性用药（如抗细菌、抗真菌、抗病毒药物）。复方新诺明预防耶氏肺孢子菌肺炎应持续使用。 * 功能状态与生活质量：aGVHD及其治疗常导致患者肌无力、营养不良、疲劳和心理困扰。建议早期进行个体化营养评估、物理治疗/职业治疗干预，并将姑息治疗和 psychosocial care 整合到治疗团队中，以全面管理症状、改善功能和生活质量。
这篇综述系统地梳理了aGVHD从病理生理到临床管理的全貌。其核心价值在于：第一，清晰地勾勒了aGVHD风险分层从单纯临床观察到整合生物标志物的进化路径，指明了精准医疗的方向。第二，客观回顾了既往一线治疗联合方案的诸多失败，为未来临床试验设计提供了重要的历史镜鉴。第三，详细列举并分析了当前最有希望进入一线治疗的新型药物（如鲁索替尼、Itolizumab、α-1抗胰蛋白酶等）和干预策略（如粪菌移植），为临床医生和研究者提供了前沿视野。第四，强调了支持治疗在aGVHD综合管理中的不可或缺性，体现了以患者为中心的整体治疗理念。
最终，作者总结道，尽管aGVHD的治疗挑战依然严峻，但随着对疾病生物学理解的深化、基于生物标志物的风险分层工具的成熟、以及一系列有前景的新型疗法进入临床验证阶段，我们正站在改善aGVHD初始治疗的转折点上。未来的目标是将这些进展转化为能够提高应答率、降低治疗毒性并最终优化患者生存的临床实践。