氧化应激的双面性：从分子机制到医学应用

作者及发表信息
本文由Helmut Sies（德国杜塞尔多夫海因里希·海涅大学生物化学与分子生物学研究所）、Carsten Berndt（杜塞尔多夫大学医学系神经病学部门）和Dean P. Jones（美国埃默里大学医学院）共同撰写，发表于《Annual Review of Biochemistry》2017年第86卷，出版日期为2017年4月24日。

主题与背景
本文是一篇关于氧化应激（oxidative stress）的综合性综述，系统阐述了氧化应激的双重角色：一方面，过量的氧化挑战会导致生物分子损伤；另一方面，生理水平的氧化应激（称为氧化良性应激，oxidative eustress）通过氧化还原信号（redox signaling）调控生命过程。近年来，氧化还原信号与氧化损伤之间的复杂关系成为研究热点，本文旨在从分子层面梳理氧化应激的机制，并探讨其在医学中的应用潜力。

主要观点与论据

1. 氧化应激的定义与分类
   氧化应激最初被定义为“促氧化剂与抗氧化剂平衡的失调，倾向于前者”。随着研究的深入，作者提出更精细的分类：

   • 氧化良性应激（eustress）：生理水平的氧化还原信号，调控细胞增殖、免疫反应等。
     
   • 氧化恶性应激（distress）：过量氧化剂导致DNA、蛋白质和脂质损伤。
     支持证据包括：
     
   • 细胞内过氧化氢（H₂O₂）的生理浓度（约10 nM）与毒性浓度的界限。
     
   • 转录因子Nrf2/Keap1和NF-κB/IκB作为氧化还原“主开关”的调控机制。
     

2. 活性氧物种（ROS）的多样性
   活性氧不仅包括自由基（如超氧阴离子O₂⁻·和羟基自由基OH·），还包括非自由基分子（如H₂O₂和单线态氧¹O₂）。不同ROS的反应活性差异显著（如H₂O₂与蛋白质的反应速率比OH·低11个数量级）。

   • 关键发现：H₂O₂因其稳定性和扩散能力，成为主要的氧化还原信号分子。
     
   • 实验支持：通过基因编码的荧光探针（如HyPer）实时监测细胞内H₂O₂动态。
     

3. 氧化还原信号与抗氧化防御

   • 信号传递机制：H₂O₂通过修饰蛋白质半胱氨酸残基（如过氧化还原酶Prx的硫醇氧化）传递信号。
     
   • 抗氧化系统：包括预防（如NADPH氧化酶调控）、拦截（如超氧化物歧化酶SOD和谷胱甘肽过氧化物酶GPx）和修复（如DNA修复酶）。
     
   • 创新观点：水通道蛋白（aquaporins）作为“过氧化物通道”（peroxiporins）参与H₂O₂跨膜运输。
     

4. 氧化损伤与修复

   • 核酸损伤：8-氧鸟嘌呤（8-oxoguanine）是常见的致突变损伤，与癌症和衰老相关。
     
   • 蛋白质氧化：内质网（ER）中的氧化蛋白折叠通过PDI和ERO1途径生成H₂O₂，需GPx8调控其毒性。
     
   • 脂质过氧化：氧化脂质（如4-羟基壬烯醛4-HNE）既是损伤标志物，也是PPAR受体的配体。
     

5. 氧化还原医学的应用

   • 促氧化策略：如放射治疗和光动力疗法（PDT）通过生成ROS杀伤肿瘤细胞。
     
   • 抗氧化策略：Nrf2激活剂（如二甲双胍）用于神经退行性疾病（如帕金森病）的治疗。
     
   • 争议：抗氧化剂的疗效高度依赖上下文，例如维生素C在高剂量下可能作为促氧化剂。
     

论文的意义与价值
本文整合了氧化应激领域的基础与临床研究，提出了“氧化还原代码”（redox code）的概念，强调氧化还原反应的时空特异性。其科学价值在于：
- 为氧化还原信号的分子机制提供了系统框架。
- 指导了靶向氧化应激的精准医学策略（如Nrf2调节剂的设计）。

亮点与创新
- 提出“氧化良性应激”与“氧化恶性应激”的二分法，修正了传统观点。
- 揭示了H₂O₂作为信号分子的非自由基特性。
- 首次将水通道蛋白功能与氧化还原信号联系起来。

其他重要内容
- 生物标志物：总结了氧化应激的临床标志物（如8-氧鸟嘌呤、F2-异前列腺素），并指出其在不同疾病中的特异性。
- 技术进展：介绍了基因编码荧光探针和质谱技术在氧化还原蛋白质组学中的应用。

本文为氧化还原生物学与医学的交叉研究提供了里程碑式的综述，未来方向包括开发时空分辨的氧化还原成像技术及个性化抗氧化疗法。