本文献题为《Cuproptosis: molecular mechanisms, cancer prognosis, and therapeutic applications》，由来自遵义医科大学的Cong Yating、Li Na、Zhang Zixin、Shang Yan和通讯作者Zhao Hailong等人撰写，发表于*Journal of Translational Medicine*杂志（2025年，第23卷，第104期）。这是一篇关于一种新发现的细胞死亡方式——铜死亡（Cuproptosis）的综述论文，系统性地总结了其分子机制、与癌症预后的关联以及潜在的治疗应用前景。该综述旨在为癌症生物学和肿瘤治疗提供一个新的视角和潜在的干预靶点。

铜死亡：一种独特的细胞程序性死亡新机制

铜是人体必需的微量元素，参与生物分子合成、线粒体呼吸和抗氧化防御等关键生理过程。然而，过量的铜会破坏细胞稳态，导致一种独特形式的程序性细胞死亡——铜死亡。2022年，Tsvetkov等人首次明确定义了铜死亡，指出其区别于众所周知的凋亡、坏死性凋亡和铁死亡等其他程序性死亡途径。铜死亡的核心特征是，过量的铜离子（Cu+）导致三羧酸循环中脂酰化的蛋白质发生异常聚集，引发蛋白毒性应激，最终造成线粒体功能障碍和细胞死亡。这一发现揭示了金属离子稳态与细胞命运之间的新联系，尤其在具有较高铜依赖性的癌细胞中，靶向铜代谢可能成为一种全新的癌症治疗策略。本综述即围绕这一新兴领域，从分子机制、与癌症预后的关系以及治疗应用三个方面进行了全面梳理。

铜死亡的分子机制与关键调控基因

铜死亡的发生离不开细胞内的铜稳态调控网络。人体主要通过十二指肠吸收铜，由铜转运蛋白1介导。进入体内的铜通过白蛋白和转铁蛋白运输至肝脏，随后由铜蓝蛋白（Ceruloplasmin）分配到全身组织。细胞内，铜伴侣蛋白（如ATOX1、COX17）负责将铜离子精准递送到特定的亚细胞部位（如高尔基体、线粒体），用于合成含铜酶（如超氧化物歧化酶SOD、细胞色素C氧化酶CCO）。当铜过量时，ATP7A和ATP7B等铜转运ATP酶负责将多余的铜泵出细胞或排入胆汁，以维持稳态。这一精细平衡一旦被打破，特别是导致线粒体内铜离子异常积累，便会触发铜死亡。

铜死亡的执行核心位于线粒体，并依赖于铁氧还蛋白1。FDX1能将毒性较低的Cu2+还原为更具细胞毒性的Cu+，同时它也是蛋白质脂酰化的关键调节因子。在铜过载的情况下，Cu+直接与三羧酸循环中的脂酰化蛋白（如二氢硫辛酰胺乙酰转移酶DLAT）结合，导致这些蛋白寡聚化并失去功能。这一过程不依赖于活性氧（ROS）的过度产生，而是直接干扰了线粒体的能量代谢和Fe-S簇蛋白的稳定性。研究发现，使用线粒体呼吸链复合物I/III抑制剂或丙酮酸转运蛋白抑制剂，可以缓解铜死亡，证实了其对线粒体呼吸功能的依赖性。

目前，研究者们已识别出十个与铜死亡密切相关的关键基因。其中七个被归类为正调控因子或保护性基因，包括FDX1、脂酸合成酶（LIAS）、脂酸转移酶1（LIPT1）、二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD）、DLAT、丙酮酸脱氢酶E1亚基α1（PDHA1）和PDHB。这些基因的表达通常有助于细胞抵御铜过载和线粒体功能障碍。相反，金属反应转录因子-1（MTF1）、谷氨酰胺酶（GLS）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A（CDKN2A）则被视作负调控因子或促进性基因，它们的表达在特定情况下可能助长铜诱导的细胞增殖或死亡抵抗。此外，铜转运蛋白如负责排铜的ATP7B和负责摄铜的SLC31A1（编码CTR1）也扮演着至关重要的角色。这些基因的表达谱改变与多种癌症的发生、发展及预后密切相关。

铜死亡相关基因（CRGs）在癌症预后中的关键作用

本综述通过大量生物信息学分析和现有研究证据，系统阐述了CRGs在不同癌症类型中的表达模式及其预后价值，揭示了铜死亡通路在肿瘤生物学中的复杂角色。

综合分析表明，大多数CRGs在多种癌症中呈现上调趋势。然而，这些基因的表达水平与患者预后的关联具有高度的癌种特异性。例如，在肾透明细胞癌、脑低级别胶质瘤、间皮瘤等癌症中，多数CRGs的高表达预示着更好的预后。相反，在肾上腺皮质癌、肝细胞癌和子宫内膜癌中，CRGs的高表达往往与不良预后相关。这种差异提示，铜死亡通路在不同肿瘤微环境中的激活状态和生物学效应可能截然不同。

具体到关键基因： * FDX1：作为铜死亡的核心执行者，其表达在大多数肿瘤中下调，如乳腺癌、肾嫌色细胞癌和结直肠癌。低表达FDX1与癌症进展、转移风险增加和不良预后相关。例如，在肝细胞癌中，高表达FDX1的患者表现出更强的免疫细胞浸润和更好的预后。FDX1的表达水平还与肿瘤微环境评分、免疫检查点分子（如PD-L1）的表达相关，提示其可能影响肿瘤的免疫原性和对免疫治疗的反应。 * 脂酸通路相关蛋白（LIAS， LIPT1， DLD）：这些基因编码参与线粒体能量代谢和抗氧化防御的酶。LIAS在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌中低表达且与良好预后相关，但在肺癌中高表达却预示不良预后。LIPT1在肝细胞癌中高表达，促进肿瘤进展，与PI3K-AKT和Wnt/β-catenin信号通路的激活有关。DLD的表达则更为复杂，在乳腺癌中与好预后相关，但在肾癌和结肠癌中却与不良预后相关，体现了其在癌症代谢重编程中的多面性。 * 丙酮酸脱氢酶复合物相关基因（DLAT， PDHA1， PDHB）：这些基因参与糖代谢。DLAT在多种肿瘤中过表达，尤其在胰腺癌中是具有预后意义的CRG，且与免疫抑制性的Th2细胞浸润正相关，可能导致免疫逃逸和对多种药物的耐药。PDHA1在肺鳞癌中高表达预示较好预后，而在葡萄膜黑色素瘤中则相反。PDHB的表达下调常见于肾癌、头颈鳞癌等，其低表达与肾癌患者的不良生存相关。 * 负调控基因（MTF1， GLS， CDKN2A）：MTF1通常在肿瘤中下调，但在肝细胞癌和脑低级别胶质瘤中高表达且预后不良，而在肾透明细胞癌中高表达却预示较好预后，并能抑制肿瘤细胞增殖迁移。GLS在多种癌症中异常高表达，与肿瘤生长、转移及免疫微环境调控密切相关。CDKN2A作为肿瘤抑制基因，在肝细胞癌早期可能高表达，但在头颈鳞癌晚期其表达下降，高表达通常与较好的临床结局相关。 * 铜转运蛋白（ATP7B， SLC31A1）：ATP7B高表达与肺腺癌良好预后相关。SLC31A1（CTR1）在结直肠癌、前列腺癌等多种癌症中上调，其高表达通常提示较差预后，但在乳腺癌中，其表达与免疫细胞浸润及PD-L1、CTLA4等免疫检查点分子正相关，暗示其可能成为增强免疫治疗疗效的潜在靶点。

这些分析表明，CRGs不仅是潜在的预后生物标志物，其表达模式还深刻影响着肿瘤的代谢特性、免疫微环境构成及治疗耐药性，为开发个体化治疗策略提供了线索。

靶向铜死亡的癌症治疗应用前景

鉴于癌细胞对铜的依赖性更高，利用铜死亡机制开发抗癌疗法具有广阔前景。当前策略主要围绕“铜饥饿”和“铜超载”两个方向展开，并借助纳米技术实现精准递送。

1. 铜螯合剂与铜离子载体： * 铜离子载体：如依拉司莫（Elesclomol）、双硫仑（Disulfiram），能够携带铜离子进入细胞，特别是线粒体，诱导铜离子异常积累从而触发铜死亡。依拉司莫被证实可直接结合FDX1，抑制Fe-S簇生物合成，并作为氧化应激诱导剂发挥作用。 * 铜螯合剂：如四硫钼酸铵（TM）、曲恩汀（TEPA），通过结合并清除细胞内过量的铜离子，抑制肿瘤增殖、血管生成和转移。其作用机制包括抑制MEK1/2激酶活性、下调HIF-1和NF-κB等促癌通路。研究显示，铜螯疗法可增强索拉非尼、维莫非尼等靶向药的抗肿瘤活性，并能通过下调TGF-β信号通路抑制上皮间质转化（EMT），从而抑制肿瘤侵袭转移。在神经母细胞瘤模型中，TEPA还能降低PD-L1表达并增加免疫细胞浸润。

2. 基于纳米材料的铜死亡诱导策略： 纳米材料因其可修饰性、靶向性和可控释放特性，成为实现铜死亡精准治疗的有力工具。 * 用于化学动力疗法（CDT）的纳米材料：铜基纳米材料（如铜过氧化物纳米点）可通过类芬顿反应在肿瘤部位原位产生高毒性的羟基自由基，同时消耗谷胱甘肽，引发氧化损伤。这类材料还能与光热疗法、光动力疗法等协同，增强抗肿瘤效果。有研究设计了一种由Cu+和DNA酶介导的纳米级联系统，在触发铜死亡的同时，还能协同CDT效应，有效抑制乳腺癌肺转移并激活机体免疫记忆。 * 用于光化学疗法的纳米材料：铜基纳米材料可作为光敏剂或与光敏剂（如吲哚菁绿ICG、二氢卟吩e6 Ce6）结合，用于光动力疗法。铜离子不仅能增强活性氧生成，还能降低细胞内谷胱甘肽水平，从而克服肿瘤的抗氧化防御，显著提升光动力疗法的疗效。将光动力与光热疗法结合，可实现对肿瘤的多重打击。 * 临床前及临床研究中的纳米材料：多项前沿研究展示了纳米平台的应用潜力。例如，有研究构建了活性氧敏感的纳米颗粒，共封装依拉司莫和铜，该颗粒在肿瘤细胞的高ROS环境中快速释放药物，一方面通过铜死亡抑制肿瘤生长，另一方面能促进树突状细胞成熟和CD8+ T细胞浸润，重塑“冷”肿瘤为“热”肿瘤，同时上调肿瘤细胞PD-L1表达，从而与PD-L1免疫检查点抑制剂产生强效协同作用。另有研究设计了负载双硫仑的硫化铜空心纳米颗粒，可在肿瘤微环境中近红外激光照射下，原位生成细胞毒性的Cu(DDC)2复合物，实现化疗与光热治疗的联合。

结论与展望

本综述系统性地阐述了铜死亡这一新兴细胞死亡方式的分子机理、在癌症预后评估中的价值以及其广阔的转化医学前景。铜死亡独特的不依赖于ROS、直接靶向线粒体代谢的机制，为克服现有治疗（如凋亡抵抗）提供了新思路。对铜死亡相关基因的深入分析揭示了其在癌症中的复杂调控网络和作为预后生物标志物的潜力。

更重要的是，通过铜螯合剂、铜离子载体，特别是先进的功能性纳米材料，靶向铜死亡已成为一种极具吸引力的抗癌新策略。这些方法不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能有效重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗的效果，展现出“一石多鸟”的治疗潜力。

未来该领域的研究方向包括：进一步阐明铜死亡的详细信号传导级联和细胞防御反应机制；识别特异且敏感的铜死亡生物标志物，以推动其临床转化应用；深入探索铜离子载体和螯合剂的长期安全性和副作用管理策略；优化铜基纳米材料的靶向性、生物相容性和代谢清除率；开展更多临床前和临床试验，验证铜死亡靶向疗法单独或联合其他疗法（如化疗、放疗、免疫治疗）的安全性与有效性。铜死亡研究的兴起，正为癌症生物学和肿瘤治疗学开辟一个充满机遇的新疆域，其与纳米技术和免疫疗法的结合，有望催生下一代精准抗癌疗法。