类型b

作者与机构
本文由Giulia Biffi与David A. Tuveson共同撰写，两人均来自美国冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）癌症中心。文章发表于2018年的《Journal of Experimental Medicine》（JEM）第215卷第12期。

主题与背景
本文是一篇关于肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）的评论性文章，重点探讨了CAFs的异质性、起源及其在肿瘤进展中的多重作用。作者结合Raz等团队的最新研究（2018年发表于JEM），系统分析了CAFs的功能多样性、分子特征及其对治疗策略的潜在影响。

主要观点与论据

1. CAFs的异质性及其功能多样性
   CAFs是肿瘤微环境中的核心基质细胞，传统观点认为其 uniformly pro-tumorigenic（ uniformly pro-tumorigenic），但近年研究发现CAFs存在功能异质性，部分亚群甚至具有抑瘤作用。例如：

   • 促肿瘤亚群：分泌细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）成分，改变肿瘤物理化学特性，阻碍药物输送（Olive et al., 2009）；分泌促血管生成因子（如VEGF）并招募免疫抑制细胞（Öhlund et al., 2014）。
     
   • 抑瘤亚群：部分CAFs可通过抑制炎症反应或促进基质正常化限制肿瘤进展（O’Connell et al., 2011；Rhim et al., 2014）。
     单细胞RNA测序（single-cell RNA-sequencing）进一步证实了CAFs的转录组多样性（Li et al., 2017；Lambrechts et al., 2018），但需建立统一的分类标准。
     

2. CAFs的起源与谱系决定功能
   CAFs可来源于多种前体细胞，包括：

   • 原位静息成纤维细胞（resident fibroblasts）
     
   • 骨髓来源的间充质细胞（bone marrow-derived mesenchymal cells，如Raz等发现的PDGFRα阴性亚群）
     
   • 脂肪细胞、内皮细胞等（Kalluri, 2016）。
     Raz等的研究首次证明，乳腺癌中部分CAFs来源于骨髓前体细胞，其转录特征与原位成纤维细胞不同，且特异性促进血管生成（angiogenesis）。这一发现提示CAFs的功能可能受其起源谱系预先决定。
     

3. CAFs的可塑性及治疗靶向潜力
   CAFs的亚型可随肿瘤信号动态转换。例如：

   • 胰腺癌中，肿瘤分泌的配体（如IL-1、TGF-β）可驱动CAFs在促炎表型（inflammatory CAFs）与肌成纤维细胞表型（myofibroblastic CAFs）间转换（Öhlund et al., 2017）。
     
   • 靶向干预：维生素D受体激动剂可将促瘤CAFs逆转为静息状态（Sherman et al., 2014）；选择性阻断IL-1信号可抑制促炎CAFs的形成（Biffi et al., 2018）。
     这种可塑性为开发基质重编程疗法提供了机会。
     

4. 技术挑战与未来方向

   • 标记物开发：目前缺乏CAFs特异性标记物，需结合多标记物 panels 构建谱系追踪模型。
     
   • 动物模型：需开发新型报告基因小鼠（reporter allele mice）以揭示CAFs的起源与动态行为。
     
   • 临床转化：需明确不同癌症中CAFs亚型的保守性与特异性，并设计联合治疗策略（如抗血管生成药物+CAFs重编程药物）。
     

意义与价值
本文系统梳理了CAFs研究的三大核心问题——异质性、起源与可塑性，强调了靶向CAFs亚型的治疗潜力。其科学价值在于：
1. 推动对肿瘤微环境复杂性的认知，挑战了CAFs的单一促瘤范式；
2. 为开发基于基质调控的精准疗法提供理论依据，如针对骨髓来源CAFs或特定信号通路的干预策略；
3. 提出技术革新需求（如单细胞分析、活体成像），促进跨学科合作。

亮点总结
- 整合最新实验证据（如Raz等2018年研究）与临床前数据，提出CAFs功能“谱系预先决定”假说。
- 强调CAFs可塑性的治疗意义，列举已获验证的重编程策略（如维生素D受体激动剂）。
- 呼吁建立CAFs分类的标准化框架，以加速转化研究。