本文发表于 *Cancer Cell*，作者为 Courtney T. Kureshi 与 Stephanie K. Dougan，来自 Dana-Farber Cancer Institute 癌症免疫学与病毒学系及 Harvard Medical School 免疫学项目。文章类型为综述，系统梳理了细胞因子在肿瘤微环境中的功能及其治疗应用前景。
细胞因子是免疫细胞之间以及与环境中其他细胞进行通讯的蛋白质。其效应具有多效性，取决于表达细胞因子的细胞类型、表达相应受体的细胞类型以及下游信号网络。某些细胞因子如干扰素-γ（IFN-γ）与抗肿瘤免疫密切相关，而另一些先天炎症性细胞因子则促进肿瘤发生。尽管对细胞因子网络已有较深入理解，但将其作为癌症治疗靶点仍面临挑战。文章围绕细胞因子信号通路、关键细胞因子在肿瘤中的作用、细胞因子阻断疗法与细胞因子类药物的开发等方面展开。
细胞因子信号主要通过 JAK-STAT 通路传导。许多细胞因子利用异二聚体受体，与配体结合后引起受体二聚化，激活 JAK 交叉磷酸化，继而磷酸化受体并为 STAT 蛋白提供停靠位点。STAT 磷酸化后二聚化并进入细胞核，调节基因转录。细胞对细胞因子的响应大致与细胞因子浓度呈线性关系。JAK 抑制剂可同时阻断多种细胞因子信号，但其在肿瘤学中的应用尚不明确。SOCS 蛋白可结合 JAK 并抑制其活性，还可招募 E3 泛素连接酶降解 JAK 蛋白，形成负反馈调节。PTPN2 与 PTPN1 可使活化的 JAK 和 STAT 去磷酸化，尤其在干扰素和 IL-2 家族信号中发挥调控作用。TGF-β 家族通过 SMAD 通路，TNF 超家族通过死亡结构域或 NF-κB 通路，IL-1 家族通过 MyD88 和 NF-κB 通路传递信号。
先天炎症性细胞因子 IL-1β、TNF-α 和 IL-6 主要由髓系细胞产生，慢性炎症可促进肿瘤发生。IL-1β 可刺激血管生成、激活中性粒细胞并促进免疫抑制性髓系细胞的生成。CANTOS 试验显示，IL-1β 阻断抗体 canakinumab 可使基线炎症水平升高患者肺癌风险降低 70%，但在已确诊癌症患者中的后续试验未显示明确获益。IL-6 通过 gp130 和 STAT3 直接促进肿瘤生长，阻断 IL-6 或 IL-6R 的抗体在多种癌症中疗效有限，但其在 CAR-T 细胞治疗中用于控制细胞因子释放综合征。TNF-α 的作用较复杂，可由 CD8+ T 细胞产生并诱导部分肿瘤细胞凋亡，但髓系细胞产生的大量 TNF-α 与免疫相关不良事件有关，阻断 TNF-α 可有效治疗免疫检查点阻断相关肠炎。
干扰素家族中，IFN-γ 是适应性抗肿瘤免疫中最重要的细胞因子。IFN-γ 由 CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞和 NK 细胞产生，可上调 MHC-I 表达、激活巨噬细胞和树突状细胞，并增强抗原加工与递呈。免疫监视和免疫编辑过程高度依赖 IFN-γ 信号，免疫检查点阻断疗效亦与其相关。但 IFN-γ 也可上调 PD-L1，长期暴露可能促进免疫抑制或超进展。系统性给予重组 IFN-γ 的临床试验效果有限。IL-12 由活化的树突状细胞和巨噬细胞产生，可诱导 NK 细胞产生 IFN-γ 并促进 Th1 极化，但全身给药毒性严重，目前多采用局部递送策略。I 型干扰素如 IFN-α 和 IFN-β 通过 IFNAR 信号激活树突状细胞和 CD8+ T 细胞，但系统性 IFN-α 的毒性限制了其临床应用。III 型干扰素在黏膜上皮细胞中发挥作用，可增加 MHC-I 表达和肿瘤浸润淋巴细胞，但其在癌症中的研究仍较少。
IL-2 是 T 细胞存活因子，高剂量重组 IL-2 曾获批用于肾细胞癌和黑色素瘤，但由于全身毒性、血管渗漏综合征以及优先扩增调节性 T 细胞（Treg）而疗效有限。IL-15 对 NK 细胞和 CD8+ T 细胞的活化至关重要，以反式呈递方式与 IL-15Rα 结合，激活 STAT3 和 STAT5。系统性 IL-15 疗效受限，但 IL-15/IL-15Rα-Fc 融合蛋白经膀胱内灌注已获批用于膀胱癌治疗。IL-21 由活化 CD4+ T 细胞和 NK 细胞产生，可促进 CD8+ T 细胞和 NK 细胞增殖且不扩增 Treg，但在人类试验中应答率较低。
IL-18 属于 IL-1 家族，可诱导 NK 细胞产生 IFN-γ 并增强其细胞毒性，但体内高水平的 IL-18BP 会抑制其活性。工程化 IL-18 变体可抵抗 IL-18BP 结合，在肿瘤模型中显示出强大抗肿瘤效果。IL-33 主要诱导 Th2 样反应，在胰腺癌中多发挥促肿瘤作用。TGF-β 在肿瘤基质中含量丰富，可诱导细胞外基质生成和上皮间质转化，同时也限制 CD8+ T 细胞浸润。TGF-β 阻断在结直肠癌和胰腺癌的临床试验中未显示增强抗肿瘤免疫的作用。TNF 超家族中的 TRAIL、FasL 和 TWEAK 可诱导外源性凋亡，但 TRAIL 的诱饵受体可能将死亡信号转化为促生长信号。
免疫调节性细胞因子中，IL-27 可抑制 T 细胞过度活化并诱导 CD8+ T 细胞耗竭，IL-10 通常抑制免疫应答但可激活记忆 CD8+ T 细胞，IL-35 由 Treg 产生并促进肿瘤进展。Th17 相关细胞因子如 IL-17、IL-23 和 IL-22 在部分癌症中促进炎症和肿瘤生长，但 Th17 细胞在特定模型中也显示出抗肿瘤能力。Th9 细胞通过产生 IL-24 直接杀伤肿瘤细胞。Th2 细胞因子与癌症的关系尚不明确，但在某些早期肿瘤中可能具有保护作用。
生长因子方面，G-CSF、GM-CSF、M-CSF、IL-3 和 FLT3L 参与髓系细胞生成与维持。GM-CSF 在癌症疫苗和溶瘤病毒疗法中具有佐剂作用，但其在肿瘤微环境中也可能维持免疫抑制性髓系细胞。FLT3L 可扩增树突状细胞，但全身给药可能增加克隆性造血和急性髓系白血病风险。趋化因子通过 G 蛋白偶联受体调控免疫细胞迁移。CXCR3 配体 CXCL9/10 对于抗 PD-1 疗效具有重要意义，CCR4 与 Treg 浸润相关，CCL2 和 CXCL8 招募单核细胞和中性粒细胞并常与不良预后相关。
细胞因子阻断疗法面临的主要挑战并非缺乏药物，而是难以找到单一细胞因子或通路在已确诊癌症中具有足够治疗窗口。成功的案例主要集中在血液系统恶性肿瘤以及治疗免疫相关毒性，如 IL-6R 阻断治疗 CAR-T 相关细胞因子释放综合征和 TNF-α 阻断治疗免疫检查点相关结肠炎。细胞因子作为药物的开发也受到毒性强、疗效不稳定和半衰期短的制约。IL-2 的工程化改造试图减少 Treg 扩增并延长半衰期，但 III 期试验未能显示其与 PD-1 阻断联用优于单独 PD-1 阻断。IL-15 在膀胱癌中的成功提示局部给药、延长半衰期和选择已有免疫应答的患者是细胞因子药物成功的关键因素。
文章的结论强调，细胞因子是强大的治疗工具，但关键挑战在于将合适的细胞因子递送到正确的位置。局部注射在解剖上存在困难，需要通过胶原结合域、细胞因子偶联抗体、纳米抗体或先进生物材料实现锚定。通过工程化细胞疗法、肿瘤内细菌或病毒疗法实现局部持续产生细胞因子是重要方向。蛋白质工程和计算蛋白设计提供了重新设计细胞因子疗法的机会，如具有独特信号特性的 IL-2 变体、非天然细胞因子受体组合、抗诱饵受体的 IL-18 变体以及低 pH 或蛋白酶激活的肿瘤选择性细胞因子。未来工程化细胞因子药物有望重塑癌症治疗格局。
本文的重要价值在于全面总结了细胞因子在癌症免疫中的复杂作用，明确区分了不同细胞因子在抗肿瘤与促肿瘤中的双重功能，并系统分析了细胞因子阻断和细胞因子类药物开发的成功与失败原因。文章强调局部递送和工程化改造的重要性，为未来癌症免疫治疗中细胞因子相关策略的优化提供了理论框架和临床转化视角。