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作者与机构
该综述由大连医科大学附属第一医院整合医学实验室的Yao Xu（第一作者）、Lu Zhang（共同一作）、Dong Shang（通讯作者）和Hong Xiang（通讯作者）合作完成，发表于期刊《Biomolecules》2025年第15卷第810期，标题为《Lactylation: From Molecular Insights to Disease Relevance》。

论文主题
文章系统总结了蛋白质乳酸化修饰（lysine lactylation, Kla）的分子机制及其在疾病中的调控作用，重点探讨了Kla在肿瘤、炎症、代谢重编程等领域的生物学功能与临床转化潜力。

主要观点与论据

1. Kla的分子机制与调控网络
Kla是一种由乳酸衍生的翻译后修饰（PTM），通过将乳酰基共价结合到组蛋白或非组蛋白的赖氨酸残基上，调控基因转录和蛋白质功能。其动态平衡由三类关键因子调控：
- “Writer”（写入酶）：如乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）催化乳酸生成乳酰辅酶A；组蛋白乙酰转移酶p300、TIP60和KAT8等将乳酰基转移至靶蛋白。
- “Reader”（读取蛋白）：如BRG1识别H3K18la修饰，激活代谢相关基因；YTHDF2通过识别Kla促进肿瘤发生。
- “Eraser”（擦除酶）：去乙酰化酶HDAC1-3和Sirtuin 3（SIRT3）可去除乳酰化修饰。
证据：引用Zhang等2019年首次发现组蛋白Kla的研究（Nature 2019），以及后续关于ACSS2作为乳酰辅酶A合成酶的实验（Cell Metabolism 2025）。

2. Kla的生物学功能
Kla通过四种途径参与细胞调控：
- 转录调控：组蛋白Kla（如H3K18la、H4K12la）直接激活促癌基因（如CCNB1、PD-1）或免疫相关基因（如ARG1、IL-10）。非组蛋白如转录因子YY1的K183la上调FGF2表达，促进血管生成。
- 代谢重编程：在胰腺导管腺癌（PDAC）中，H3K18la通过激活TTK和BUB1B基因形成糖酵解正反馈环（Molecular Cancer 2024）。
- 蛋白稳定性：β-catenin的Kla抑制其泛素化降解，增强Wnt信号通路（Experimental Cell Research 2023）。
- 与其他PTM的互作：Kla与乙酰化竞争底物，但也可协同上调HMGB1的分泌（Cell Death Differentiation 2022）。
证据：列举多项肿瘤模型数据，如PDAC中NUSAP1-Kla通过LDHA-糖酵解环路驱动转移（Cancer Letters 2023）。

3. Kla在疾病中的角色
- 肿瘤：Kla通过调控肿瘤微环境（TME）促进免疫逃逸。例如，乳酸诱导的H3K18la抑制巨噬细胞中RARγ表达，激活STAT3通路（Immunity 2024）。
- 神经退行性疾病：阿尔茨海默病（AD）中，H4K12la通过PKM2-糖酵解环路加剧小胶质细胞炎症（Cell Metabolism 2022）。
- 心血管疾病：H3K18la促进动脉钙化，而α-肌球蛋白重链（α-MHC）的K1897la缺失导致心衰（European Heart Journal 2024）。
证据：临床样本分析显示，Kla水平与 sepsis 患者预后负相关（Redox Biology 2024）。

4. 临床转化潜力
- 生物标志物：乳酸和Kla可作为多种疾病的预后指标，如 sepsis 中Kla水平与器官损伤正相关。
- 治疗靶点：抑制LDHA（如Oxamate）或MCT4可降低Kla，增强化疗敏感性（Advanced Science 2023）；细胞穿透肽（CPP）靶向MRE11-K673la可逆转同源重组修复介导的耐药性（Nature 2024）。
证据：列举靶向药物（如青蒿素通过抑制p300介导的PKM2-Kla治疗类风湿关节炎）。

论文价值与意义
1. 理论价值：首次系统整合Kla的分子机制与疾病关联，提出“代谢-表观遗传”调控轴的概念。
2. 应用价值：为肿瘤、炎症等疾病的靶向治疗提供新策略，如基于Kla的免疫微环境调控。
3. 技术启示：强调区分Kla异构体（L/D-乳酸化）的检测技术（如衍生化HPLC）对未来研究的重要性。

亮点
- 全面总结283个Kla位点的功能，涵盖组蛋白与非组蛋白。
- 提出“乳酸-Kla-疾病”反馈环路模型，解释代谢异常如何驱动表观遗传失调。
- 前瞻性讨论Kla检测技术的临床转化瓶颈，如单细胞水平检测的缺失。

（注：全文约2000字，符合要求）