线粒体细胞间转移在质量控制中的新兴作用——前沿综述与治疗展望

作者与发表信息
本文由武汉大学人民医院胸外科的Yi Liu、Tinglv Fu、Guorui Li、Boyang Li、Guoqing Luo、Ning Li*和Qing Geng*（*通讯作者）合作完成，发表于《Ageing Research Reviews》第91卷（2023年），文章编号102038，于2023年8月23日正式上线。

主题与背景
线粒体作为细胞能量代谢的核心细胞器，其质量控制（Mitochondrial Quality Control, MQC）机制对维持组织稳态至关重要。近年来，细胞间线粒体转移（Intercellular Mitochondrial Transfer）现象逐渐成为研究热点。本文系统综述了线粒体转移的分子机制、与经典MQC途径的关联，以及其在疾病治疗中的潜在价值，填补了该领域跨细胞线粒体调控网络的认知空白。

核心观点与论据

1. 线粒体转移的三大机制及其分子基础
- 隧道纳米管（Tunneling Nanotubes, TNTs）：依赖肌动蛋白骨架形成，介导健康线粒体从供体细胞向能量匮乏细胞的定向转移。关键分子包括连接蛋白CX43、钙离子传感器Miro1及CD38-cADPR-Ca²⁺信号轴（如Islam等2012年发现CD38敲除显著抑制转移效率）。
- 线粒体囊泡（Mitochondria-containing Extracellular Vesicles, mitoEVs）：源自多泡体（MVBs）或细胞膜出芽，通过内吞作用被受体细胞摄取。例如，间充质干细胞（MSCs）释放的mitoEVs可修复急性肺损伤中的肺泡上皮细胞（Islam等2012）。
- 游离线粒体（Free Mitochondria）：通过巨胞饮作用（macropinocytosis）被巨噬细胞吞噬，清除受损线粒体（如Borcherding等2022年揭示高脂饮食下脂肪细胞线粒体的跨组织转移）。

2. 线粒体转移与经典MQC的协同作用
- 线粒体自噬（Mitophagy）补充：当细胞内自噬系统超负荷时，受损线粒体通过“跨细胞自噬（transmitophagy）”被邻近细胞降解。例如，阿尔茨海默病神经元将异常线粒体转移至星形胶质细胞清除（Lampinen等2022）。
- 动力学与生物发生调控：转移的线粒体与受体网络融合，促进mtDNA修复（Gäbelein等2022证实融合可在20分钟内启动）。肿瘤细胞通过TNTs劫持间质细胞线粒体，驱动氧化磷酸化（Ippolito等2019）。
- 代谢重编程：转移的健康线粒体提供SOD2等抗氧化蛋白，缓解受体细胞氧化应激（Bao等2022在脓毒症模型中的发现）。

3. 疾病治疗策略的开发
- 直接移植：游离线粒体移植在帕金森病（Chang等2016）和心脏缺血再灌注损伤（Moskowitzova等2019）中显示出修复线粒体功能、减少细胞凋亡的潜力。
- 载体介导递送：MSCs或iPSC衍生的mitoEVs可靶向修复肺、肝损伤（Lu等2022）。过表达Miro1的MSCs增强哮喘模型中的线粒体递送效率（Ahmad等2014）。
- 干预转移通路：CD38抑制剂（如达雷妥尤单抗）阻断多发性骨髓瘤细胞的线粒体获取（Marlein等2019），而铁氧化物纳米颗粒通过上调CX43促进MSCs的转移能力（Huang等2021）。

科学意义与价值
1. 理论突破：提出线粒体转移是跨细胞MQC的核心环节，扩展了传统细胞内质量控制理论的范畴。
2. 临床转化：基于转移机制的治疗策略（如mitoEVs工程化修饰、CD38靶向药物）为退行性疾病、癌症和代谢综合征提供新思路。
3. 争议与挑战：肿瘤微环境中线粒体转移的“双刃剑”效应（如促进耐药性vs.诱导凋亡）需进一步解析。

亮点总结
- 首次系统整合TNTs、mitoEVs和游离线粒体三大转移途径的分子图谱。
- 揭示线粒体转移与MQC四类经典途径（自噬、动力学、生物发生、蛋白稳态）的交叉调控。
- 提出“代谢救援”与“炎症脱敏”并行的治疗新范式，如巨噬细胞通过TREM2清除心肌线粒体以缓解脓毒症（Zhang等2023）。

未来方向
需开发活体示踪技术以验证线粒体转移的时空动态，并探索线粒体-细胞核反向信号（如UPRmt）在跨组织调控中的作用。

（注：全文术语首次出现均标注英文，如“线粒体质量控制（Mitochondrial Quality Control, MQC）”）