血管内皮生长因子（VEGF）——正常与病理性血管生成的关键因子

作者与机构
本综述由罗马尼亚克卢日-纳波卡”尤柳·哈蒂根努”医药大学的Carmen Stanca Melincovici、Adina Bianca Boşca等9位作者合作完成，发表于2018年《Romanian Journal of Morphology and Embryology》第59卷第2期。研究团队来自组织学、病理学、牙周病学等多个学科领域。

研究背景与主题
作为血管生成领域的核心调控因子，血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）家族通过复杂的信号网络参与生理性血管生成（如胚胎发育、伤口愈合）和病理性血管生成（如肿瘤生长、糖尿病视网膜病变）。本文系统梳理了VEGF家族成员的结构特征、受体相互作用机制及其在治疗应用中的最新进展。

核心观点与证据

一、VEGF家族的多维度调控网络
1. 分子多样性：
- VEGF家族包含7个经典成员（VEGF-A至F及PlGF）和1个新成员EG-VEGF（内分泌腺源性VEGF）。其中VEGF-A存在至少9种亚型（如VEGF121、VEGF165等），通过选择性剪接产生不同肝素结合特性的异构体。实验证据显示，VEGF165b等”b型”亚型具有抗血管生成作用（Qiu et al., 2009）。
- 结构特征：所有成员均含有特征性的半胱氨酸结（cystine-knot）模体，与PDGF、NGF等同属生长因子超家族（McDonald et al., 1993）。

1. 受体特异性：
   

• 三类酪氨酸激酶受体（VEGFR-1/2/3）呈现差异表达：VEGFR-2（KDR/Flk-1）在血管内皮细胞高表达，介导最强促血管生成信号；VEGFR-3（Flt-4）主要分布于淋巴管内皮（Olsson et al., 2006）。
  
• 共受体神经纤毛蛋白（Neuropilin, NP-1/2）可增强VEGFR-2活性达6倍，其中NP-1特异性结合VEGF165（Takahashi et al., 2005）。转基因小鼠实验证实，NP-1缺失会导致胚胎血管系统畸形（Herzog et al., 2001）。

二、血管生成的分子机制
1. 生理性血管生成：
- 胚胎期血管发生（vasculogenesis）依赖VEGFR-2介导的造血干细胞分化。基因敲除研究显示，VEGFR-2-/-小鼠胚胎因血管岛形成障碍致死（Ferrara et al., 2004）。
- 成年后血管新生（neoangiogenesis）涉及VEGF诱导的内皮细胞迁移、管腔形成和通透性增加。体外实验证实，VEGF通过PLCγ/PKC和PI3K/Akt通路分别调控细胞增殖和存活（Koch et al., 2012）。

1. 病理性血管生成：
   

• 肿瘤微环境中，VEGFR-1激活单核/巨噬细胞分泌MMP-9等蛋白酶，促进细胞外基质降解（Li et al., 2015）。临床样本分析显示，转移性肿瘤高表达VEGF-C/D，通过VEGFR-3促进淋巴管生成（Mäkinen et al., 2001）。
  
• 胎盘生长因子（PlGF）通过竞争性结合VEGFR-1，间接增强VEGFR-2信号通路，在子痫前期患者血清中检测到sVEGFR-1水平异常升高（Autiero et al., 2003）。

三、治疗应用与临床转化
1. 抗VEGF策略：
- 单克隆抗体贝伐珠单抗（Bevacizumab）在III期临床试验中使转移性结直肠癌患者无进展生存期延长3.4个月（HR=0.54, p<0.001）（Cao et al., 2013）。
- 受体酪氨酸激酶抑制剂（如舒尼替尼）在肾细胞癌治疗中显示客观缓解率31%（Motzer et al., 2007）。

1. 挑战与局限：
   

• 耐药性问题：长期抗VEGF治疗可能导致代偿性血管生成通路激活（如FGF信号上调）。
  
• 副作用谱：高血压（发生率18-36%）、蛋白尿（21-63%）等（Shibuya et al., 2011）。

学术价值与意义
本综述的价值体现在：
1. 系统整合了VEGF家族近30年的研究成果，从基因结构到临床转化形成完整知识框架；
2. 提出”受体协同调控”假说，解释PlGF/VEGFR-1在病理性血管生成中的放大器作用；
3. 为开发新一代抗血管药物提供理论依据，如针对VEGF-C/D的淋巴管生成抑制剂。

研究亮点包括：
- 首次详细比较不同VEGF亚型的肝素结合特性与生物活性差异；
- 阐明sVEGFR-1（可溶性受体）在角膜无血管化中的天然抑制机制（Ambati et al., 2006）；
- 提出EG-VEGF在内分泌器官血管生成中的特异性作用模型（LeCouter et al., 2003）。

该综述为血管生物学研究提供了重要参考，其揭示的分子机制对肿瘤学、眼科疾病治疗策略具有直接指导意义。未来研究需进一步解决VEGF异构体时空表达调控、耐药机制等关键问题。