学术研究报告：抗孕激素疗法靶向乳腺癌风险标志物的突破性研究

一、研究团队与发表信息
本研究由来自英国曼彻斯特大学、剑桥大学、加拿大多伦多大学等14家机构的联合团队完成，通讯作者为Bruno M. Simões、Robert B. Clarke和Sacha J. Howell。研究论文《Anti-progestin therapy targets hallmarks of breast cancer risk》于2025年发表于《Nature》，是乳腺癌预防领域的重要成果。

二、学术背景与目标
乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的首要原因，尤其高危人群（如携带BRCA1/2突变或家族史者）亟需有效的预防策略。既往研究表明，孕激素（progesterone）通过激活孕激素受体（PR）促进乳腺上皮细胞增殖，尤其是“管腔祖细胞（luminal progenitor cells）”——这类细胞被认为是三阴性乳腺癌的起源。此外，乳腺密度（mammographic density）增加与乳腺癌风险上升显著相关，其机制涉及细胞外基质（ECM）硬化（stiffness）和胶原蛋白重构。
该研究旨在验证抗孕激素药物Ulipristal Acetate（UA）能否通过抑制PR信号通路，减少管腔祖细胞活性并重塑乳腺基质，从而降低乳腺癌风险标志物。

三、实验设计与方法
1. 临床研究设计（BC-APPS1试验）
- 研究对象：24名绝经前高危女性（中位年龄39岁，终生乳腺癌风险≥17%），接受为期12周的UA（每日5 mg）治疗。
- 样本采集：治疗前后通过真空辅助活检（VAB）获取乳腺组织，配对分析。
- 多组学方法：采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、激光显微切割蛋白质组学（LCM proteomics）、原子力显微镜（AFM）测量组织硬度、磁共振成像（MRI）评估纤维腺体体积（FGV）。

1. 关键实验流程
   
   • 表型分析：
     
     • Ki67染色：量化上皮细胞增殖，结果显示UA治疗后增殖率从8.2%降至2.9%（p < 0.0001）。
       
     • 流式细胞术：发现管腔祖细胞（CD49f+EPCAM+）比例从43%降至30%（p < 0.001）。
       
     • 类器官培养：证实基质硬度可增强管腔祖细胞活性，而UA可逆转此效应。
       
   • 分子机制解析：
     
     • scRNA-seq：分析115,875个细胞，发现管腔祖细胞亚群（LASP）减少，且激素敏感细胞（LHS）下调旁分泌信号（如WNT5A、TNFSF11）。
       
     • 蛋白质组学：胶原蛋白VI（COL6A3/COL6A2）是下调最显著的ECM成分，与SOX9+管腔祖细胞的空间共定位关系首次被揭示。
       
   • 影像与生物力学：
     
     • MRI显示FGV显著降低（p = 0.00066），AFM证实组织硬度下降，偏振光显微镜发现胶原纤维排列紊乱（p = 0.0093）。
       

四、主要结果与逻辑链
1. 抗孕激素直接抑制管腔祖细胞：UA降低SOX9+细胞增殖（4.4%→1.3%），减少混合克隆形成能力（70%→55%），证实其对癌前细胞的靶向作用。
2. 基质重塑机制：
- ECM重构：scRNA-seq显示成纤维细胞（FB1亚群）中胶原合成基因（COL1A2、COL6A3）下调，LHS细胞分泌的WNT5A减少是潜在驱动因素。
- 硬度依赖性反馈：体外实验表明，高硬度环境通过激活PR信号（如TNFSF11）促进祖细胞扩增，而UA可阻断此通路。
3. 临床标志物关联：高乳腺密度（BI-RADS C/D组）患者对UA反应更显著，Ki67降幅更大（p = 0.0313），提示乳腺密度可作为疗效预测指标。

五、结论与价值
本研究首次在人体中证实，短期UA治疗可通过“管腔祖细胞抑制+ECM软化”双机制降低乳腺癌风险标志物。其科学价值在于：
1. 机制创新：揭示了PR信号通过WNT5A-COL6A3轴调控基质硬度的新通路。
2. 应用潜力：为高危人群提供非手术预防方案，且MRI或乳腺密度可作为无创疗效监测工具。
3. 临床转化模板：BC-APPS1试验的多组学联合分析策略为癌症预防研究提供了范式。

六、研究亮点
1. 多维度验证：从单细胞转录组到生物力学，系统性解析抗孕激素的多靶点效应。
2. 空间组学突破：成像质谱技术（Hyperion IMC）首次定位SOX9+细胞与胶原VI的共分布。
3. 临床转化设计：聚焦短期干预的可行性，为后续长期预防试验奠定基础。

七、其他发现
UA安全性良好（无3/4级不良事件），但需关注肝毒性风险（基于EMA历史警示）。此外，乳腺密度分层结果提示个性化预防的潜力。