人类蛋白质组50年生命周期图谱揭示衰老轨迹与特征

作者与发表信息
本研究由Yingjie Ding、Yuesheng Zuo、Bin Zhang等来自中国科学院北京基因组研究所、动物研究所、四川大学华西医院等15家机构的团队共同完成，通讯作者为Jing Qu、Weiqi Zhang和Guang-Hui Liu。研究成果于2025年10月2日发表于国际顶级期刊《Cell》（卷188，1-22页），标题为《Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures》。

学术背景
衰老是慢性疾病的主要风险因素，但器官衰老的分子机制仍不明确。蛋白质作为生命活动的执行者，其稳态（proteostasis）失衡与衰老密切相关。然而，人类多组织蛋白质组随衰老的动态变化尚未系统解析。本研究旨在构建跨越50年生命周期的多组织蛋白质组图谱，揭示衰老过程中蛋白质组与转录组的解耦（decoupling）、蛋白质稳态衰退的分子特征，并开发组织特异性衰老时钟，识别驱动血管及系统性衰老的关键循环衰老蛋白（senoproteins）。

研究流程与方法
1. 样本收集与处理
研究纳入76名14-68岁个体的516份样本，覆盖心血管（心脏、主动脉）、消化（肝脏、胰腺、肠道）、免疫（脾脏、淋巴结）等7大系统的13种组织。采用质谱技术定量分析12,771种蛋白质，并行转录组测序（RNA-seq）和免疫组织化学验证。样本处理包括：
- 蛋白质提取与质谱分析：使用高分辨率质谱仪（如Orbitrap）进行定量蛋白质组学检测，数据通过MaxQuant软件处理。
- 转录组比对：通过RNA-seq检测mRNA表达，与蛋白质组数据关联分析。
- 组织学验证：对淀粉样蛋白（amyloid）、免疫球蛋白（immunoglobulin）等标志物进行免疫荧光（IF）和免疫组化（IHC）染色。

1. 数据分析流程

   • 差异表达蛋白（DEPs）鉴定：通过Spearman相关性分析筛选年龄依赖性蛋白。
     
   • 模块分析：使用WGCNA算法将DEPs分为上调（如补体激活通路）和下调（如核糖体蛋白）模块。
     
   • 蛋白质复合物分析：基于CORUM数据库解析816个复合物的衰老相关变化。
     
   • 衰老时钟构建：采用弹性网络回归（elastic net regression）算法，基于组织特异性DEPs预测生物学年龄。
     
   • 组织互作网络：通过CellPhoneDB分析分泌蛋白介导的器官间通讯。
     

2. 功能验证实验

   • 体外实验：用重组蛋白（如GAS6、GPNMB）处理人主动脉内皮细胞（HAECs），检测衰老标志物（SA-β-gal、p21cip1）、迁移能力（transwell）及炎症因子（IL-6）分泌。
     
   • 动物模型：向中年小鼠注射GAS6或GPNMB，通过握力测试、平衡木实验评估行为衰退，并分析血管、肝脏等组织的衰老标志物。
     

主要结果
1. 蛋白质组与转录组解耦
衰老组织中，mRNA与蛋白质水平的正相关性显著降低（脾脏中从0.50降至0.39），尤其是参与B细胞激活的蛋白。蛋白质合成相关因子（如氨酰tRNA合成酶）和折叠伴侣（如TCP1复合体）表达下降，而淀粉样蛋白（SAA1/2）和补体成分（C4A）累积，形成“淀粉样蛋白-免疫球蛋白-补体轴”微环境（图1i-j）。

1. 组织特异性衰老特征

   • 普遍性变化：31种蛋白在≥6种组织中一致下调（如剪接因子PRPF4），29种上调（如淀粉样蛋白SAP）。
     
   • 血管早期衰老：主动脉在30岁即出现显著DEPs积累，45-55岁为衰老拐点，伴随纤维化（胶原IV）和炎症（IL-6）加剧（图4c-d）。
     

2. 循环衰老蛋白驱动系统性衰老
   血浆中GAS6和GPNMB等senoproteins随年龄升高，通过TAM受体（Tyro3/Axl/Mertk）激活促血栓信号。体外实验证实，GAS6处理HAECs可导致细胞衰老（SA-β-gal阳性率增加2倍）和功能受损（迁移能力下降60%）；小鼠模型中，GAS6注射引发多器官衰老，如肝脏脂质沉积和脾脏白髓结构破坏（图5）。

结论与意义
本研究首次绘制了人类多组织蛋白质组衰老图谱，提出“血管作为衰老枢纽（senohub）”假说，即血管通过分泌senoproteins（如GAS6）放大衰老信号。科学价值包括：
1. 理论层面：揭示蛋白质稳态失衡和淀粉样蛋白累积是跨组织衰老共性特征。
2. 应用层面：开发的蛋白质组衰老时钟可量化器官特异性衰老速率，血浆标志物（如COMP、HTRA1）为无创衰老监测提供工具。
3. 转化潜力：靶向senoproteins（如抗GAS6抗体）可能延缓血管及系统性衰老。

研究亮点
1. 跨组织蛋白质组图谱：覆盖13种组织，首次系统解析人类衰老的蛋白质组动态。
2. 衰老时钟与拐点：发现50岁为多器官衰老加速期，主动脉是最敏感组织。
3. 机制创新：提出“淀粉样蛋白-免疫球蛋白-补体轴”和“senohub”概念，阐明循环蛋白介导的器官互作。
4. 方法学贡献：整合质谱、转录组和机器学习算法，建立高精度衰老预测模型。

局限与展望
样本未涵盖脑和肾脏，未来需扩大队列验证。循环senoproteins的清除策略（如PROTAC降解剂）值得进一步探索。