MUC16/CA125在癌症中的新进展：检测技术与靶向治疗的突破

作者及机构
本综述由Xin-Yu Zhang（浙江大学肿瘤研究所、浙江省肿瘤医院、杭州医学院）、Lian-Lian Hong（浙江省肿瘤医院、杭州医学院）和Zhi-Qiang Ling（通讯作者，浙江省肿瘤医院、杭州医学院）共同完成，发表于2024年10月的*Clinica Chimica Acta*期刊（Volume 565, 119981）。

主题与背景
MUC16（又称CA125）是一种跨膜黏蛋白，最早在上皮性卵巢癌（EOC）中被鉴定为肿瘤标志物。尽管CA125广泛应用于多种癌症的临床诊断，但其特异性与敏感性不足，且在非恶性疾病（如子宫内膜异位症、肝硬化）中也可能升高，限制了其临床应用。近年来，通过技术创新和靶点优化，MUC16/CA125在癌症早期筛查和靶向治疗中的潜力显著提升。本文系统综述了MUC16检测技术的革新、表型分析进展及药物应用策略，揭示了其作为癌症诊疗靶点的广阔前景。

主要观点与论据

1. MUC16检测技术的革新

传统CA125检测依赖血清蛋白水平测定，但精度有限。近年来的技术突破主要集中在以下方向：
- 纳米材料增强传感器
- CeO2@MSF/apt/cDNA比色传感器：通过CeO2纳米酶催化活性与互补DNA杂交，检测限低至0.43 μU/mL，且抗干扰性强（如CEA存在时信号稳定）。
- 双金属有机框架（MOF）电化学免疫传感器：以MXene和MIL-101(Fe)-NH₂为基底，UIO66@MB为信号标签，检测限达0.006 U/mL，灵敏度显著提升。
- InSe场效应晶体管（FET）生物传感器：整合微流控通道，可在20分钟内检测0.01–1000 U/mL的CA125，误差<8.78%，适用于快速筛查。
- 信号放大策略
- 多重放大电化学发光（ECL）适配体传感器：利用ZIF-MOF固定Ru(bpy)₃²⁺，检测限低至6×10⁻³ pg/mL，线性范围扩展至1×10⁻²–1×10⁴ pg/mL。
- 外切酶辅助循环扩增技术：通过RecJf外切酶和滚环扩增（RCA）实现三重信号放大，可检测2.38×10⁻¹⁶ mg/mL的极低浓度CA125。
- 多标志物联合检测
- 双信号ECL免疫传感器：结合EuMOF@isoluminol-Au NPs（阳极发光）与Cu单原子催化剂（阴极发光），可同步检测CA125和HE4，检测限分别为0.37 pg/mL和1.58 pg/mL。

意义：这些技术通过材料创新和信号放大策略，显著提升了CA125检测的灵敏度与特异性，为癌症早期诊断提供了新工具。

2. MUC16表型分析进展

（1）糖基化表型检测
MUC16的异常O-糖基化（如Tn、STn抗原）是癌症特异性标志。研究发现：
- 抗体捕获微阵列技术：通过分析CA125上的6GalNAc（STn）糖型，可区分良性肿瘤与侵袭性卵巢癌（AUC=0.95）。
- 邻近连接分析（PLA）：检测MUC16/Tn和MUC16/STn糖型，在交界性和恶性浆液性肿瘤中呈阳性，而良性病变中为阴性。
- 临床关联性：血清CA125-STn水平<0.80 U/mL可预测高级别浆液性卵巢癌（HGSC）的无进展生存期（PFS），且其升高早于常规CA125（37%复发患者中提前预警）。

（2）突变状态分析
MUC16基因突变与多种癌症预后相关：
- 黑色素瘤：MUC16突变患者的肿瘤突变负荷（TMB）更高，且特定SNP（如rs1609459）与生存率负相关。
- 其他癌症：在腹膜假性黏液瘤、食管恶性黑色素瘤等罕见肿瘤中，MUC16突变具有分类诊断价值。

意义：糖基化和突变分析为癌症分型、复发监测及个体化治疗提供了分子依据。

3. MUC16靶向治疗的突破

（1）精准靶点开发
- 靶向MUC16羧基末端（MUC16-CTER）：嵌合抗体ch5e6通过识别细胞表面残留的114氨基酸片段，在胰腺癌和非小细胞肺癌模型中显示高效抗肿瘤活性。
- 靶向糖基化位点：单抗AR9.6结合SEA结构域5，阻断MUC16与EGFR受体的相互作用，抑制AKT/GSK3β通路，在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中减少转移。

（2）CAR-T疗法优化
- PRGN-3005：基于Sleeping Beauty转座子系统，共表达靶向MUC16的CAR、膜结合IL-15（mbIL15）和“kill switch”，增强持久性与安全性（临床试验NCT03907527）。
- 双靶点策略：4H11 CAR-T细胞分泌双特异性T细胞衔接器（BiTE），同时靶向MUC16和WT1抗原，克服肿瘤异质性。

（3）药物递送系统改进
- 基因递送：MUC16启动子驱动的GRO-α shRNA通过FSH肽纳米颗粒靶向卵巢癌细胞，抑制肿瘤生长。
- 溶瘤腺病毒：包装MUC16启动子片段的选择性复制腺病毒（CRAd）实现精准裂解癌细胞。

意义：靶向策略的优化与联合用药（如Oregovomab+化疗）显著提升了疗效，为难治性癌症提供了新方案。

论文的价值与亮点

1. 技术创新：纳米材料与信号放大技术的结合，将CA125检测灵敏度提升至fg/mL级，突破传统极限。
   
2. 临床转化潜力：糖基化表型与突变分析为癌症早期诊断和动态监测提供了特异性标志物。
   
3. 治疗突破：针对MUC16保留结构域和糖基化位点的药物设计，解决了靶向治疗中的脱靶问题。
   
4. 多学科交叉：涵盖生物传感、糖生物学、免疫治疗等领域，推动癌症诊疗的整合发展。
   

总结：本文系统梳理了MUC16/CA125在癌症诊疗中的最新进展，为研究者提供了技术路线与临床转化思路，尤其对卵巢癌等恶性疾病的精准防控具有里程碑意义。