癌症的标志物：过去、现在与未来——一篇整合性综述的学术报告

本文是发表在《Cell》期刊上的一篇重量级综述文章，由 Douglas Hanahan 于2026年4月16日发表。Hanahan教授来自瑞士洛桑的路德维希癌症研究所洛桑分所、瑞士实验癌症研究所 (ISREC) 及洛桑癌症中心等知名机构。作为癌症生物学领域的奠基性人物之一，他与Robert A. Weinberg于2000年共同提出了著名的“癌症的标志物”（Hallmarks of Cancer）理论框架。这篇题为《Hallmarks of cancer—then and now, and beyond》的综述，旨在对这一在过去四分之一世纪中不断演进的框架进行系统性梳理、更新和整合，以应对癌症研究日益增长的复杂性，并为未来的研究与治疗策略提供一个更全面、更逻辑化的概念地图。

这篇综述的核心论点是：虽然“癌症标志物”这一概念因其简洁性和普适性而被广泛接受，但数十年来癌症研究的爆炸性进展揭示了更多维度的复杂性和新参数。文章将所有这些知识整合到一个新的、包含四个“概念维度”的逻辑框架中，以此来系统地阐释癌症这一“非法器官”从发生、多阶段演进到适应性进化的全过程。这四个维度分别是：1）癌症的获得性功能（即标志物本身）；2）促成这些功能表型特征；3）肿瘤微环境中传递这些功能的细胞；4）癌症与全身系统的相互作用。

第一， 更新的癌症标志物：九大获得性功能能力 综述首先回顾并巩固了目前公认的九大癌症标志物。这些是在肿瘤发生和演进过程中逐渐获得的、对大多数人类癌症至关重要的功能性能力。它们并非严格按照线性顺序获得，其依赖程度也因肿瘤类型和起源而异。

1. 维持增殖信号：癌症细胞通过激活原癌基因（如KRAS、MYC、PIK3CA等）或基因扩增等方式，实现持续、不受控制的增殖。文章引用了COSMIC数据库，指出有193个基因被证实为驱动增殖的原癌基因。
2. 规避生长抑制：癌细胞通过使肿瘤抑制基因（如TP53、RB、APC、CDKN2A等）失活，来逃逸细胞内在和外在的生长抑制机制。同样，有143个基因被列为经功能验证的肿瘤抑制基因。
3. 抵抗细胞死亡：癌细胞不仅逃避经典的凋亡通路，还规避其他程序性细胞死亡形式，如坏死性凋亡、铁死亡和焦亡。文章提到，BH3模拟物（如Venetoclax）的临床应用验证了靶向凋亡抵抗的治疗潜力，同时也指出在某些情况下，凋亡细胞释放的信号反而可能促进肿瘤。
4. 实现复制永生：癌细胞通过激活端粒酶（TERT）或端粒延长替代机制（ALT），克服由端粒缩短触起的复制性衰老和危机，获得无限增殖的能力。端粒危机期的基因组不稳定性本身也促进了其他标志物的获得。
5. 诱导或获取血管生成：肿瘤通过诱导血管新生或直接共选择（co-option）宿主现有血管，来获取氧气和营养，并排出废物。肿瘤血管还具有分泌信号、抑制免疫细胞浸润等更复杂的功能。
6. 调控细胞代谢：癌细胞表现出高度的代谢可塑性，同时利用有氧糖酵解和氧化磷酸化，并利用多种燃料来源（如乳酸、谷氨酰胺）。这种代谢重编程受内在基因突变和肿瘤微环境中外在因素共同调控。
7. 解除表型可塑性：癌细胞具有谱系内可塑性和跨谱系可塑性（如上皮-间质可塑性EMP），这导致了肿瘤内异质性，并帮助癌细胞克服肿瘤发生、转移和治疗过程中的各种障碍。TP53的失活被认为有助于去分化和可塑性。
8. 逃避免疫破坏：癌细胞通过多种机制抑制适应性免疫系统和部分先天免疫系统，例如诱导T细胞耗竭，以及利用肿瘤微环境中几乎所有细胞类型产生的免疫抑制信号。免疫检查点抑制剂的成功证明了这一标志物的临床重要性。
9. 激活侵袭和转移：这是最复杂的标志物，涉及一个多步骤的“转移级联反应”，包括局部侵袭、内渗、循环、外渗、定植等。这一过程不仅依赖遗传改变（如TP53突变与染色体不稳定性增加相关），也高度依赖非遗传机制，如表型可塑性、代谢可塑性和与微环境的信号交互。

第二， 促成标志物获得的表型特征 这是框架的第二个维度，指那些虽然不是直接的功能机制，但为标志物的获得提供了便利条件的内在或微环境特征。文章总结了五个这样的特征。

1. 基因组完整性丧失：这是癌症作为慢性扩张性疾病的基础，包括点突变、染色体扩增/缺失/重排、染色体外DNA（ecDNA）、全基因组加倍等。端粒功能障碍和DNA损伤修复缺陷是主要驱动力。
2. 非突变性表观遗传重编程：独立于基因突变，通过改变染色质可及性、转录因子活性和转录后修饰来重新编程基因表达。这是实现表型可塑性的核心，在某些缺乏驱动突变的儿童肿瘤中可能起主导作用。
3. 促瘤性炎症：肿瘤募集并“腐蚀”了多种免疫细胞（特别是巨噬细胞和中性粒细胞），使其分泌因子，持续性地模拟伤口愈合过程，从而促进增殖、血管生成、免疫逃逸和侵袭等标志物功能。
4. 神经支配：文章强调“癌症神经科学”的复兴，指出肿瘤内和周围的神经纤维（交感、副交感和感觉神经）可以通过神经递质信号、甚至突触/类突触连接，促进增殖、抵抗死亡、免疫逃逸和转移等多种标志物功能，是新增的一个重要促成特征。
5. 多态性微生物组：定植于肠道、皮肤、肺等部位的微生物群落，其构成因人而异（多态性），能够深刻影响癌症进程，特别是通过调节免疫监视（既能促进免疫逃逸，也能增强抗肿瘤免疫）。粪便菌群移植影响免疫治疗疗效就是有力证明。

第三， 肿瘤微环境中传递标志物功能的细胞 第三个维度将肿瘤视为一个由癌细胞和多种被招募、被重编程的正常细胞（“犯罪同谋”）组成的“非法器官”生态系统。这些细胞类型及其亚型/状态共同传递了上述标志物功能。

1. 癌细胞：是疾病的核心，携带驱动标志物的基因突变和表观遗传改变。它们具有异质性和可塑性，包括癌症干细胞（CSC）状态，并能表达神经递质受体等。
2. 内皮细胞和周细胞：构成肿瘤血管系统，不仅提供养分，还通过分泌因子直接促进增殖、抵抗死亡、免疫逃逸、代谢重编程和转移。肿瘤血管通常具有免疫抑制特性。
3. 癌症相关成纤维细胞：功能异常的成纤维细胞，具有高度异质性和可塑性。其主要亚型（如肌成纤维样CAF和炎性CAF）能通过分泌信号和重塑细胞外基质，促进增殖、血管生成、代谢、免疫逃逸和转移。
4. 巨噬细胞和中性粒细胞：作为“促瘤性炎症”的主要执行者，它们存在从抗肿瘤到促肿瘤的连续状态谱系。促瘤亚型（包括髓源性抑制细胞MDSC）能促进增殖、血管生成、免疫抑制和转移。
5. 其他促进标志物的免疫细胞：包括功能失调的树突状细胞、自然杀伤细胞，以及关键的免疫抑制性调节性T细胞（Treg）和调节性B细胞（Breg），它们共同营造免疫抑制微环境。
6. 神经元及其轴突投射：作为肿瘤微环境的新成员，通过神经递质信号和连接，直接或间接地编程癌细胞和微环境其他细胞的状态，促进多种标志物功能。
7. 衰老细胞：来自癌细胞或微环境细胞。虽然衰老通常被视为一种肿瘤抑制机制，但其衰老相关分泌表型（SASP）可以被重编程，使其分泌的因子转而刺激邻近细胞的增殖、血管生成和免疫抑制，从而促进肿瘤进展。

第四， 癌症作为系统性疾病与全身的相互作用 文章的第四个维度简要探讨了癌症与整个生物体的系统性互动。由于篇幅所限，综述并未展开，但特别以衰老和肥胖为例，说明了这些系统性因素如何通过影响上述多个维度（如基因组完整性、炎症、代谢、免疫系统等）来调节癌症的发生和演进。例如，衰老组织会积累突变细胞、衰老细胞和慢性炎症；肥胖则通过脂肪细胞分泌的瘦素等激素失衡，系统性促进增殖、血管生成和炎症。

综述的意义与价值 这篇综述的意义重大而深远。首先，它提供了一个强大的整合性概念框架。通过将过去25年纷繁复杂的癌症生物学发现归类到四个清晰、互相关联的维度中，文章将“癌症标志物”从一个功能列表，升级为一个理解癌症多层面操作系统（从分子、细胞、微环境到全身）的动态逻辑体系。这极大地帮助研究人员和学生从整体上把握癌症研究的脉络。

其次，它前瞻性地纳入了最新研究前沿。文章正式将“解除表型可塑性”、“神经支配”和“多态性微生物组”等新兴热点领域提升到核心概念层面，强调了它们的基础性和普适性，为这些方向的研究提供了理论依据和整合视角。

第三，它隐含并推动了治疗范式的转变。文章在总结中强调了“基于机制的标志物协同靶向”这一推论性假说。这提示未来的癌症治疗不应仅仅瞄准单一靶点或标志物，而应思考如何联合干预多个相互关联的标志物功能、它们的促成特征以及传递这些功能的特定细胞亚群，以克服肿瘤的适应性抵抗和异质性。

这篇由该理论创始人之一撰写的综述，不仅是对“癌症标志物”学说的权威总结和更新，更是面向未来癌症研究和治疗的路线图。它既保留了原框架简洁有力的核心，又以开放和系统性的姿态拥抱了复杂性，为在更深层次上理解并最终攻克癌症奠定了坚实的概念基础。