类型b：学术综述报告

作者及机构
本文由李蕾、宋乃宁、李海山、艾文超、陈会明（中国检验检疫科学研究院 国家质检总局进口化学品研究所）合作撰写，发表于《中国药理学与毒理学杂志》2014年6月第28卷第3期。

主题与背景
本文综述了邻苯二甲酸酯类（Phthalate Esters, PAEs）的毒理学效应及其作用机制。PAEs作为塑料增塑剂广泛用于工业与消费品中，但其可通过环境暴露进入人体，干扰内分泌系统，并表现出生殖毒性、肝毒性、免疫毒性和潜在致癌性。随着PAEs在环境中持续累积，其健康风险引发广泛关注，但不同结构PAEs的毒性机制尚未完全阐明。本文系统梳理了PAEs的暴露途径、毒性效应及分子机制，旨在为后续研究提供理论依据。

主要观点与论据

1. PAEs的暴露途径
   PAEs通过注射、经口、经皮和吸入四种途径进入人体。

   • *注射暴露*：医用PVC材料（如血袋、透析设备）中的DEHP（邻苯二甲酸二乙基己基酯）可迁移至药品，长期暴露群体（如血友病患者）风险较高。研究显示，PVC储存袋与药品接触12小时后DEHP浓度达峰值（气相色谱检测数据支持）。
     
   • *经口暴露*：儿童因啃咬塑料玩具更易摄入DINP（邻苯二甲酸二异壬酯），12-23月龄儿童日均暴露量达0.08 mg·kg⁻¹（欧洲、美国等多国数据）。
     
   • *经皮暴露*：个人护理品（如香水、指甲油）中的DEP（邻苯二甲酸二乙酯）和DNBP（邻苯二甲酸二正丁酯）可通过皮肤吸收。孕妇尿检发现，使用香水与DEP代谢物浓度显著相关。
     
   • *吸入暴露*：建筑材料释放的PAEs是室内常见污染物，瑞典研究显示其浓度比有机磷酯类高10倍。
     

2. 生殖与发育毒性
   PAEs具有类雌激素和抗雄激素效应，通过干扰睾酮合成和DNA甲基化影响生殖系统发育。

   • 动物实验中，产前暴露PAEs的雄性大鼠出现尿道下裂、隐睾等“睾丸发育不全综合征”。机制上，DEHP通过降低胰岛素样因子3（INSL3）表达和增加DNA甲基化转移酶活性，导致睾丸畸形。
     
   • 人类胎儿睾丸细胞实验显示，PAEs代谢物MEHP（邻苯二甲酸单乙基己基酯）通过减少抗穆氏管激素（AMH）表达和促进生殖细胞凋亡发挥作用，但种属差异显著（小鼠依赖睾酮减少，人类则否）。
     

3. 肝毒性机制
   PAEs通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）和诱导DNA低甲基化引发肝损伤。

   • DEHP在PPARα缺失小鼠中仍可诱发肝癌，提示其可能通过其他核受体（如组成型雄烷受体CAR）协同作用。
     
   • 大鼠实验证实，DBP（邻苯二甲酸二丁酯）可降低原癌基因c-myc的甲基化水平，促进肝细胞异常增殖。
     

4. 免疫毒性
   PAEs兼具免疫抑制和过敏促进作用。

   • 巨噬细胞THP-1暴露于DEHP后，炎症因子（IL-8、TNF-α）和基质金属蛋白酶（MMP3/10）表达上调，导致呼吸道疾病风险增加。
     
   • DBP通过上调胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）触发Th2型免疫反应，与过敏性皮炎和哮喘相关。
     

5. 致癌性
   PAEs的遗传毒性表现为DNA损伤、染色体畸变和凋亡抑制。

   • 流行病学证据有限，但动物实验显示DEHP可增加雄性大鼠Leydig细胞瘤和雌性大鼠乳腺癌、卵巢癌发生率。
     
   • 体外实验表明，BBP（邻苯二甲酸丁基苄基酯）通过激活淋巴增强因子1（LEF1）促进乳腺癌进展。
     

研究意义与价值
本文首次系统整合了PAEs的多器官毒性机制，揭示了其通过核受体表观遗传调控（如PPAR、DNA甲基化）和免疫炎症通路交叉作用的复杂性。尽管啮齿类动物数据充分，但人类流行病学证据仍需补充。未来研究需关注PAEs代谢单酯的毒性、混合暴露效应及跨代影响。本文为制定PAEs限用政策和风险评估提供了科学依据。

亮点
- 全面对比了PAEs在不同物种（人类vs.啮齿类）中的毒性机制差异。
- 提出代谢单酯（如MEHP）比母体化合物毒性更强的假说，并列举其激活PPARγ的实验证据。
- 指出PAEs与肥胖、糖尿病等代谢疾病的潜在关联，拓展了环境内分泌干扰物的研究维度。