细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法：从基础研究到临床转化

文章背景与作者信息

这篇综述文章由Yelei Guo 和 Weidong Han 撰写，发表于 《Chinese Journal of Cancer》（2015年第34卷第6期），DOI: 10.1186/s40880-015-0002-1。主要聚焦于细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine-Induced Killer Cells，简称CIK细胞）的生物学特性及其在临床治疗癌症中的应用。

研究背景与综述目的

CIK细胞是一种来源于T淋巴细胞的异质性细胞群，具有快速增殖和非主要组织相容性复合体（MHC）限制的抗肿瘤活性，首次发现于1990年代。大量基础研究及临床试验已经证实CIK细胞在癌症治疗中的安全性与可行性，尤其在血液系统肿瘤和实体瘤中具有潜在的应用前景。

本文旨在回顾近年来关于CIK细胞的基础研究进展和临床试验结果，并将CIK细胞与其他免疫疗法细胞进行对比，分析其优势和存在的问题。同时，提出改善CIK细胞临床应用的建议。

主要内容

1. CIK细胞的生物学特性

免疫表型

CIK细胞主要包括三种亚群：
- CD3+CD56+：主要负责非MHC限制的抗肿瘤活性。
- CD3+CD56−：主要处于早期分化阶段。
- CD3−CD56+：类似于传统的自然杀伤（NK）细胞。

细胞因子分泌

CIK细胞在肿瘤细胞刺激下能分泌多种细胞因子，如IL-2、IFN-γ 和 TNF-α，促进抗肿瘤反应。此外，还能表达多种细胞因子受体，如IL-2R、IL-4R等。

基因表达与迁移能力

CIK细胞在肿瘤刺激下表达与免疫功能相关的基因，例如IFN-γ 和 TNF-α，以及趋化因子受体基因（如CCR7和CXCR3）。动物模型研究显示，CIK细胞可以迁移至肿瘤部位及肿瘤引流淋巴结，显示出良好的肿瘤定向能力。

细胞毒活性

CIK细胞具有强大的抗肿瘤细胞毒活性，其作用机制包括：
1. 细胞接触介导的细胞毒性：通过LFA-1与肿瘤细胞结合；
2. NK细胞受体信号通路：与肿瘤细胞表面配体结合；
3. 诱导肿瘤细胞凋亡：通过Fas-FasL信号通路。

2. CIK细胞在临床癌症治疗中的应用

CIK细胞已被广泛研究用于治疗各种恶性血液肿瘤 和 实体瘤。大量临床试验显示CIK细胞治疗具有以下优势：
- 安全性：极少出现严重不良反应，主要表现为轻微发热、疲劳等。
- 可行性：CIK细胞可从患者的外周血或骨髓中获取，并经过体外扩增后用于治疗。

临床试验概况

根据clinicaltrials.gov 数据，截至2014年，共注册40项CIK细胞治疗临床试验，涵盖肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤。其中，CIK细胞联合化疗、放疗或树突状细胞（DC）等免疫疗法显著改善患者的生存期和缓解率。

例如：
- 非小细胞肺癌：CIK细胞联合化疗提高了患者的无病生存期。
- 胃癌：CIK细胞联合化疗组的5年生存率（40.4%）高于单纯化疗组（23.9%）。

CIK细胞在抗病毒与抗GVHD中的作用

• 抗病毒感染：CIK细胞可抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制，改善乙肝相关肝癌患者的临床症状。
  
• 移植物抗宿主病（GVHD）：CIK细胞表现出较低的GVHD诱发风险，是同种异体造血干细胞移植后较为安全的免疫细胞治疗方法。

3. CIK细胞与其他免疫治疗的比较

与其他细胞治疗策略（如TIL细胞、LAK细胞和CAR-T细胞）相比，CIK细胞具有以下优势：
- 高增殖率与细胞毒性：优于LAK细胞。
- 无MHC限制性：对抗原表达不清晰的肿瘤有效。
- 安全性：较低的GVHD风险。
然而，与CAR-T细胞相比，CIK细胞在靶向特异性 和 持久存活能力 上存在不足。

4. 临床应用中的挑战与改进建议

1. 统一的CIK细胞制备标准：目前CIK细胞的培养方法存在差异，影响临床疗效评估。建议建立大规模、标准化的CIK细胞生产流程。
   
2. 通用来源的CIK细胞：脐带血来源的CIK细胞（UCB-CIK）具有获取方便、GVHD风险低的优势，有望成为理想的通用免疫治疗细胞。
   
3. CIK细胞与化疗联合治疗：CIK细胞能够克服部分肿瘤的化疗耐药性，联合治疗或作为主要治疗策略 具有潜力。

5. 文章总结与展望

CIK细胞作为一种新型的免疫细胞治疗方法，已在多种恶性肿瘤中展现出良好的临床疗效和安全性。然而，仍需通过大规模、多中心的随机对照临床试验 进一步验证其疗效，优化CIK细胞的制备工艺，并探索其与其他治疗方法的联合应用。

未来，CIK细胞有望成为癌症免疫治疗中的重要组成部分，造福更多肿瘤患者。