本文档属于类型a：报告一项原创性研究的科学论文。以下是根据要求撰写的学术报告。
关于膀胱癌患者化疗或免疫治疗期间患者报告结局项目选择的研究报告
一、 研究团队与发表信息
本研究由来自丹麦哥本哈根大学医院Rigshospitalet肿瘤科的Gry Assam Taarnhøj（通讯作者）、Helle Pappot、Christoffer Johansen以及Herlev医院肿瘤科的Henriette Lindberg共同完成。研究论文《Patient-reported outcomes item selection for bladder cancer patients in chemo- or immunotherapy》发表于《Journal of Patient-Reported Outcomes》期刊，于2019年在线发布。
二、 学术背景与研究目的
本研究隶属于临床肿瘤学与健康结局研究交叉领域，聚焦于患者报告结局在癌症临床实践中的应用。长期以来，癌症治疗中的毒性监测主要依赖临床医生使用不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）进行报告。然而，大量文献表明，患者与临床医生对症状的报告存在显著差异，医生常常低估患者症状的发生频率和严重程度，从而可能影响对患者生活质量的准确评估和及时干预。
为弥合这一差距，美国国家癌症研究所开发了患者报告结局版本的不良事件通用术语标准（Patient-Reported Outcomes version of the CTCAE, PRO-CTCAE），作为常规毒性监测的补充。已有临床试验证明，将PROs作为主动症状管理工具，能够显著改善患者的生活质量，甚至可能延长生存期。尽管美国食品药品监督管理局（FDA）自2009年起就提倡在临床试验中纳入PROs，但在日常临床实践中，PRO-CTCAE或其他PRO工具并未与CTCAE报告一样成为标准流程。作者认为，其中一个重要原因可能是临床医生在选择“合适的问题”时存在犹豫和不确定性。
膀胱癌患者，尤其是肌层浸润性或转移性患者，临床预后较差，且常伴有多种合并症，影响治疗完成。此前的研究表明，高达31%的膀胱癌患者因症状性毒性导致住院或治疗中断（24%）。因此，通过PROs提高患者对症状的认知和管理，可能有助于提高治疗依从性，改善临床结局。然而，针对特定癌症人群（如膀胱癌）和特定目的（如治疗期间的症状管理），需要谨慎选择PRO项目，以确保问卷的相关性和有效性。
基于此，本研究旨在为接受内科肿瘤治疗（化疗或免疫治疗）的膀胱癌患者，定义一套相关的PRO-CTCAE项目，以构建一个适用于该人群的PRO工具。该最终工具计划用于一项随机对照试验，其共同主要终点是通过PRO工具干预来提高治疗完成率和减少住院率。
三、 详细研究流程
本研究采用混合方法设计，分为两个阶段，共包含四个主要步骤（研究1-3及先导研究），其流程受Nissen等人方法的启发。
第一阶段：先导研究（初始项目选择） 此阶段旨在通过多种来源生成一个初步的PRO-CTCAE问题池。 1. 医疗记录审查：回顾性审查了2017年1月至4月在Rigshospitalet连续接受化疗的21例尿路上皮癌患者的医疗记录，提取医生/护士记录的所有症状，直至数据饱和。 2. 患者访谈：对接受化疗（顺铂/卡铂联合吉西他滨，或单药长春氟宁）的尿路上皮癌患者进行访谈，直至数据饱和。使用预设问卷，记录患者提及的所有症状，不考虑严重程度或频率。 3. 药品特性总结审查：查阅欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局针对上述化疗药物的药品特性总结，记录所有发生率≥10%的症状。 4. 临床试验毒性报告回顾：回顾已发表的PD-1/PD-L1抑制剂（免疫治疗）用于尿路上皮癌患者的II期和III期临床试验报告中的毒性数据（因当时免疫疗法尚未获批上市，无官方药品特性总结可用）。 5. 症状映射与列表生成：将上述四个渠道收集到的所有症状，使用监管活动医学词典系统进行系统分类，并与PRO-CTCAE库中可能对应的症状项目进行匹配。此过程产生了初步的PRO-CTCAE问卷框架，共包含45个PRO-CTCAE症状，由84个具体的PRO-CTCAE问题（涉及频率、严重程度、对日常活动的干扰）进行探索。
第二阶段：临床验证与专家意见整合 将先导研究得到的84个问题应用于两个前瞻性临床研究，并结合焦点小组访谈结果进行最终筛选。
研究1：患者报告结局与临床结局的前瞻性研究 * 研究对象：30名在Rigshospitalet接受化疗（方案同前）的局部晚期、复发或转移性尿路上皮癌患者。 * 研究方法：患者在整个化疗期间，每周通过电子或纸质方式报告一系列问卷，包括EORTC QLQ-C30（生活质量核心问卷）、EORTC QLQ-BLM30（膀胱癌特异性模块）、HADS（医院焦虑抑郁量表）、PRO-CTCAE QF1（初步问题框架）以及3个一般健康问题，总计每周161个问题。研究持续至治疗终止或患者撤回同意。 * 临床数据收集：记录所有患者的治疗完成情况、中断原因、住院情况及原因。 * 数据分析：为本研究之目的，提取所有患者在整个治疗期间报告的≥2级（PRO-CTCAE量表0-4级）的所有PRO-CTCAE症状，以及与所有住院事件相关的≥2级症状，并列成清单。
研究2：在合并症人群中电子报告可行性的前瞻性研究 * 研究对象：49名在Rigshospitalet和Herlev医院接受化疗（方案同前）或免疫治疗（帕博利珠单抗）的局部晚期、复发或转移性尿路上皮癌患者。 * 研究方法：患者在整个治疗期间每周电子报告与研究1相同的问卷组合。此研究主要目的是测试电子报告的可行性和在两个中心的招募情况。 * 数据分析：为本研究之目的，提取所有与住院事件相关（住院一周内完成的问卷）的≥2级PRO-CTCAE症状数据。
研究3：焦点小组访谈 * 研究对象：分别组织了两个焦点小组，一组为3名泌尿肿瘤专科护士，另一组为4名泌尿肿瘤专科医生。入选标准为拥有超过2年膀胱癌患者临床经验。 * 研究方法：由作者GAT主持，两组均被要求列出膀胱癌患者群体所经历的症状（无论是否与治疗相关）。访谈被录音并转录。 * 数据分析：提取访谈中提到的所有症状，不考虑频率或严重程度，并列成清单。
最终项目选择流程： 将研究1（整体≥2级症状）、研究2（住院相关≥2级症状）、研究3（护士焦点组症状、医生焦点组症状）的结果分别列入四个纵列。选择标准如下： 1. 自动纳入：出现在三个或更多纵列中的症状。 2. 酌情纳入：仅出现在两个纵列中的症状，若研究小组评估该症状是临床医生可预防/可治疗或可通过临床手段处理的，则予以纳入。 最终选择过程由研究小组在2018年10月完成。
四、 主要研究结果
先导研究结果：通过四个渠道共识别出84个症状，映射为45个PRO-CTCAE症状，对应84个PRO-CTCAE问题，构成了初步问卷框架。
研究1与2的患者特征：共79名患者参与（研究1：30人；研究2：49人）。人口统计学特征与既往文献报道一致，主要为男性（81%），中位年龄68岁，大部分为转移性疾病（67%）。问卷总体完成率较高（研究1：71%；研究2：75%），但随时间推移有下降趋势。
症状列表与选择过程： * 从研究1中提取出34个整体≥2级的PRO-CTCAE症状，按频率降序排列。 * 从研究2中提取出21个与住院相关的≥2级PRO-CTCAE症状。 * 从护士焦点组访谈中提取出8个症状，从医生焦点组访谈中提取出16个症状。 所有症状被整合入一个表格进行对比。
最终项目选择结果： 通过上述选择标准，研究小组最终确定了15个PRO-CTCAE症状，由30个PRO-CTCAE问题（每个症状可能包含频率、严重程度、干扰度等多个问题）进行探索，用于计划中的随机试验的每周报告。 这15个症状是（按文中表格顺序）：尿频、疲劳、恶心、食欲下降、疼痛、呼吸急促、便秘、肿胀、失眠、心悸、寒战、焦虑、瘙痒、呕吐、腹泻。
选择过程的实例说明： * 寒战：仅出现在两个纵列中，但由于临床医生认为其是发热和感染的可能征兆，属于可处理的症状，因此被纳入最终集合。 * 例外调整：为控制问卷长度，对标准做了两处例外调整： 1. 味觉改变：虽然出现在三个纵列中，但研究小组认为其与每周报告和可能的每周干预相关性不大，故未纳入。 2. 腹痛：研究小组认为其已被“全身疼痛”项目所涵盖，故未单独纳入。
五、 研究结论与意义
本研究成功为接受内科肿瘤治疗的膀胱癌患者筛选出一套包含15个症状（30个问题）的PRO-CTCAE项目集。研究证实，为膀胱癌人群选择疾病特异性的PRO项目是可行的。整个过程揭示了为达到临床应用的最终模块所需的多步骤筛选过程。
科学价值与应用价值： 1. 方法学贡献：研究展示了一个系统化、可转移的PRO项目选择框架。该框架结合了患者视角（访谈、前瞻性PRO数据）、临床文档（病历、药品信息）、科研证据（临床试验数据）和医疗专业人员经验（焦点小组），确保了所选项目的全面性、相关性和临床可操作性。这为其他癌症人群开发类似工具提供了方法论参考。 2. 临床实践意义：研究直接针对PROs在临床实践中应用的瓶颈问题——如何选择合适的问题。通过明确、透明的选择流程，减轻了临床医生在选择PRO项目时的犹豫，有助于推动PROs在膀胱癌乃至其他癌症日常管理中的实施。 3. 研究基础：所选出的PRO项目集已计划用于一项旨在提高治疗完成率和减少住院率的随机对照试验。这为验证PROs在改善膀胱癌患者临床硬终点方面的效用奠定了工具基础。
六、 研究亮点
七、 其他有价值的内容