文章题目：A body–brain circuit that regulates body inflammatory responses
作者：Hao Jin, Mengtong Li, Eric Jeong, Felipe Castro-Martinez, Charles S. Zuker
机构：Zuckerman Mind Brain Behavior Institute, Howard Hughes Medical Institute, Columbia University；Center for Cancer Research, National Cancer Institute；Laboratory of Host Immunity and Microbiome, National Institute of Allergy and Infectious Diseases等。
期刊名称：Nature
期刊卷号：Vol 630
发表时间：2024年6月20日

研究背景

这项研究发表在顶级期刊*Nature*，主要探讨机体–大脑轴（body–brain axis）在免疫系统调控中的关键作用。机体–大脑轴被认为是控制机体生理活动的核心环节，能够感知并调控器官功能、代谢状态以及营养状态。以往研究已确认，感染能够激活某些神经网络，例如发热、厌食及行为变化等，但有关大脑在免疫调控中的核心作用及神经–免疫交互机制仍然理解有限。为此，研究者希望揭示大脑如何通过神经环路来调节免疫反应，并探索潜在的治疗途径。

研究目标

本研究的目的在于：
1. 阐明体–脑神经环路如何感知外周免疫信号并将信息传递给大脑；
2. 确定此神经回路如何控制外周的炎症反应；
3. 探索通过调控该回路是否能带来对免疫紊乱（如自身免疫疾病及细胞因子风暴）的新治疗可能性。

研究流程

第一阶段：识别体–脑神经环路的参与细胞与区域

研究者首先注射大肠杆菌脂多糖（LPS，作为免疫刺激物）到小鼠腹腔，诱导其外周免疫反应。在LPS注射后，他们通过分析小鼠血液中的细胞因子（pro-inflammatory cytokines和anti-inflammatory cytokines，分别为促炎与抗炎信号）动态变化，在注射2小时后达到峰值。同时，他们扫描小鼠大脑，监测即刻早期基因Fos的表达作为神经元激活的标记。结果显示，在脑干区域（包括孤束核，caudal nucleus of the solitary tract, CNST）有显著的Fos表达，而其他区域（如延髓的旁边缘区，area postrema）的标记较弱。通过基因敲除小鼠（删除LPS受体必要的Myd88基因），发现CNST神经元的激活由免疫细胞介导，而非由LPS直接作用。

第二阶段：确认神经活动与免疫反应的联系

研究者使用光纤光度法（fiber photometry）记录小鼠在清醒状态下CNST神经元的动态活动。他们通过病毒传导，将标记神经活动的荧光蛋白GCamp6s表达在CNST神经元中。结果表明，LPS注射后CNST神经元的活动与免疫反应同步上升。而双侧迷走神经切断（vagotomy）后，这种神经元活性被完全消除，进一步证实了迷走神经是体–脑轴信息传递的核心途径。

第三阶段：探索CNST神经元在免疫反应中的作用

通过Trap-遗传标记技术，研究团队选择性标记被LPS激活的CNST神经元。这些标记神经元随后被化学遗传工具（chemogenetics）抑制以研究其功能。结果发现，当这些神经元被抑制时，小鼠的促炎反应显著增强（如IL-1β水平上升400%），抗炎反应则显著下降（如IL-10减少至1/3）。相反，当通过化学遗传技术激活这部分神经元时，促炎信号下降约70%，而抗炎信号上升近10倍。

第四阶段：利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析CNST神经元亚群功能

通过单细胞RNA测序方法，他们鉴定出CNST神经元的亚群，并发现参与免疫调控的主要是谷氨酸能神经元。这些亚群的代表性标志基因为Dopamine β-hydroxylase (DBH)。后续实验表明，DBH阳性神经元的选择性激活可以抑炎并增强抗炎信号；相反，选择性清除DBH神经元则导致失控的免疫紊乱。

第五阶段：迷走神经在炎症中的角色

进一步的研究聚焦于迷走神经节（nodose ganglia）。通过钙成像监测神经活动，研究者发现，迷走神经中有两组互不重叠的神经元分别对促炎信号和抗炎信号敏感。其中一组Trpa1-expressing神经元对抗炎细胞因子IL-10敏感，而另一组Calca-expressing神经元响应促炎信号（IL-6及IL-1β）。化学遗传激活Trpa1神经元明显减少了促炎信号并增强了抗炎反应，而Calca神经元的激活则在一定程度上帮助调节促炎水平。

第六阶段：应用研究

为评估该回路的临床潜力，研究团队设计了一系列动物疾病模型。例如，小鼠接受致死剂量的LPS处理（诱导严重免疫反应），通过在迷走神经或CNST激活相应的免疫抑制通路，小鼠的存活率从控制组的完全死亡提高到90%。类似地，在溃疡性结肠炎（DSS模型）中，激活免疫缓和回路同样保护小鼠免受组织损伤与炎症。

研究主要结果

1. 新发现的神经环路： 确定了体–脑轴中特定的迷走神经元(Calca和Trpa1)和CNST神经元（DBH+）在免疫反应调控中的作用；
   
2. 双向调控能力： 激活CNST神经元可以同时抑制促炎反应和增强抗炎状态，实现免疫平衡；
   
3. 临床潜力： 调制该回路能够显著改善细胞因子风暴、自身免疫病、肠炎及败血症小鼠模型的抗炎状态与存活率。

研究结论与意义

这项研究首次系统性地描述了体–脑神经–免疫调控网络的具体结构及机制。这一突破性发现不仅在基础科学层面揭示了大脑对免疫反应的主导作用，也在应用科学方面带来丰富的医学价值，包括新型抗炎药物开发、神经调控疗法应用，以及针对“细胞因子风暴”这类极端免疫事件的干预手段。

研究亮点

1. 确定迷走神经中的特异性功能亚群（Trpa1与Calca神经元）；
   
2. 应用单细胞RNA测序精准鉴定CNST神经元；
   
3. 创新使用染色体重组捕获技术（Trap方法）解析神经层次的精准调控；
   
4. 实现了将神经科学与免疫学整合，为神经调控免疫研究开创全新领域。

通过这篇研究，作者团队不仅揭示了免疫反应背后鲜为人知的神经调控网络，还提供了全新调控和治疗免疫紊乱的方法，彰显了神经科学与医学交叉研究的潜力。