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作者与机构
该研究的主要作者包括Yue Wang、Tianwei Lan、Qiongyan Zhang、Chi Zhou和Peng Liu。他们分别来自复旦大学附属中山医院的血液科和病理科。研究于2025年发表在期刊《Cell Death and Disease》上。
学术背景
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种难以治愈的恶性肿瘤，其进展相对缓慢且具有高度的肿瘤内异质性。MM的临床表现多样，其中溶骨性病变（osteolytic lesions）和病理性骨折（pathological fractures）是影响患者生活质量和预后的关键因素。溶骨性损伤主要由两个因素驱动：一是骨髓瘤细胞的增殖抑制了正常骨髓功能，二是骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用激活了破骨细胞相关通路，导致骨溶解。尽管MM患者的总体生存期较长，但控制肿瘤细胞的行为并减少靶器官损伤被认为是更有效的治疗策略。因此，识别影响骨髓瘤细胞行为的关键基因，特别是调控破骨细胞信号通路的基因，具有重要的临床意义。本研究通过分析转录组数据和单细胞RNA测序数据，发现了一组高表达趋化因子CXCL7的MM细胞亚群，并进一步探讨了CXCL7在MM中的作用及其机制。
研究流程
研究分为多个步骤，详细流程如下：
1. 基因筛选与数据分析
研究首先收集了30例新诊断MM（NDMM）患者的骨髓样本，其中15例患者具有超过5个溶骨性病变和病理性骨折，另15例无溶骨性损伤。通过CD138磁珠分选和高通量转录组测序，识别出52个差异表达基因（|logFC| > 1，FDR < 0.01）。接着，研究分析了GSE24080数据集，该数据集包括两个NDMM患者队列：Total Therapy 2（TT2）队列（340例）和Total Therapy 3（TT3）队列（214例）。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）和单样本基因集富集分析（ssGSEA），研究确定了与“B细胞增殖”和“破骨细胞信号通路”显著相关的基因模块，并进一步筛选出11个核心基因。最终，通过差异表达基因与核心基因的交集，确定了CXCL7为潜在的关键调控因子。
单细胞RNA测序分析
研究从3例NDMM伴病理性骨折患者中收集骨髓样本，进行单细胞RNA测序。通过UMAP降维分析，识别出16个不同的MM细胞亚群，其中MM03亚群的CXCL7表达最为显著。信号通路富集分析显示，MM03亚群在“破骨细胞信号通路”和“B细胞增殖”通路中的激活程度最高。
临床样本验证
研究收集了2016年至2020年间108例NDMM患者的骨髓样本，通过qPCR检测CXCL7表达水平。结果显示，CXCL7高表达组患者的病理性骨折发生率显著升高（p=0.048），且CXCL7表达水平与溶骨性病变数量呈正相关（p=0.034）。此外，CXCL7高表达与较短的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著相关。
体外与体内实验
研究通过建立小鼠异种移植模型，验证了CXCL7对MM细胞增殖和骨溶解的影响。结果显示，CXCL7过表达显著加速了肿瘤生长，并诱导了股骨骨折和骨密度降低。进一步机制研究表明，CXCL7通过CXCR2受体激活JAK/STAT3通路，并上调MMP13和c-Myc的表达，从而促进MM细胞增殖和破骨细胞信号通路的激活。
下游机制研究
研究通过RNA测序和Western blot分析，发现CXCL7过表达显著上调了JAK1、STAT3、MMP13和c-Myc的表达。此外，研究还通过免疫荧光和TRAP染色证实，CXCL7过表达显著增加了破骨细胞的数量，并促进了MMP13在骨组织中的表达。
主要结果
1. CXCL7与病理性骨折的关联
研究发现，CXCL7高表达与MM患者的病理性骨折发生率显著相关，且CXCL7表达水平与溶骨性病变数量呈正相关。临床样本分析进一步验证了这一结果。
CXCL7对MM细胞增殖的促进作用
体外实验显示，CXCL7过表达显著加速了MM细胞的增殖，而CXCL7敲低则抑制了细胞增殖。小鼠异种移植模型进一步证实，CXCL7过表达显著加速了肿瘤生长。
CXCL7对破骨细胞信号通路的激活
研究通过单细胞RNA测序和信号通路富集分析，发现CXCL7高表达的MM细胞亚群在破骨细胞信号通路中的激活程度最高。体内实验进一步证实，CXCL7过表达显著增加了破骨细胞的数量，并促进了骨溶解。
CXCL7通过JAK/STAT3通路调控MM细胞行为
机制研究表明，CXCL7通过CXCR2受体激活JAK/STAT3通路，并上调MMP13和c-Myc的表达，从而促进MM细胞增殖和破骨细胞信号通路的激活。
结论
研究揭示了CXCL7在MM中的关键作用，表明CXCL7通过激活JAK/STAT3通路促进MM细胞增殖和破骨细胞信号通路的激活，从而加剧溶骨性损伤和病理性骨折的发生。研究结果为MM的发病机制提供了新的见解，并提示CXCL7可能成为MM治疗的新靶点。
研究亮点
1. 重要发现
研究首次揭示了CXCL7在MM中的关键作用，表明其通过JAK/STAT3通路促进MM细胞增殖和破骨细胞信号通路的激活。
方法创新
研究结合了单细胞RNA测序、小鼠异种移植模型和多种分子生物学技术，全面探讨了CXCL7在MM中的作用机制。
临床意义
研究结果为MM的治疗提供了新的思路，提示CXCL7可能成为MM治疗的新靶点，特别是对于伴有严重骨损伤的患者。
其他有价值的内容
研究还探讨了CXCL7与其他肿瘤（如乳腺癌、肺癌和肾癌）中的相似作用，进一步支持了CXCL7在肿瘤进展中的广泛影响。此外，研究提出了针对CXCL7的潜在治疗策略，为未来的药物开发提供了理论依据。