学术研究报告：非小细胞肺癌新辅助PD-1单药治疗（Sintilimab）的5年随访结果

一、研究团队与发表信息
本研究由来自中国医学科学院北京协和医学院国家癌症中心/国家肿瘤临床研究中心的Bolun Zhou、Fan Zhang、Wei Guo等团队主导，合作单位包括中国医学科学院GCP中心。研究于2024年8月12日发表在*Journal for Immunotherapy of Cancer*（JITC），标题为《Five-year follow-up of neoadjuvant PD-1 inhibitor (sintilimab) in non-small cell lung cancer》，注册临床试验编号为ChiCTR-OIC-17013726。

二、学术背景与研究目标
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，尽管手术切除是早期患者的主要治疗手段，但IB-IIIB期患者的5年生存率仍较低（26%-68%）。传统新辅助化疗的生存获益有限，且伴随显著毒性。免疫检查点抑制剂（ICIs，Immune Checkpoint Inhibitors）如PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC中展现出革命性疗效，但其在新辅助治疗中的长期预后数据缺乏。本研究旨在评估PD-1单抗Sintilimab作为新辅助单药治疗的5年生存获益，并探索生物标志物（如PD-L1、肿瘤突变负荷TMB）的预测价值。

三、研究设计与方法
1. 患者入组与治疗流程
- 入组标准：40例IA-IIIB期初治NSCLC患者（中位年龄61岁），ECOG评分0，肿瘤直径>2 cm，排除EGFR敏感突变及自身免疫疾病患者。
- 治疗方案：患者接受2周期Sintilimab（200 mg，静脉注射，每3周一次），29-43天后行手术切除。术后根据多学科讨论选择辅助治疗（化疗、Sintilimab单药或联合化疗）。
- 评估方法：基线及术后通过增强CT和PET-CT评估肿瘤大小及标准化摄取值（SUV）。术后每3个月随访影像学至2年，之后每年一次。

1. 生物标志物分析

   • PD-L1表达：通过免疫组化（抗体CST13684S）检测，以肿瘤比例评分（TPS）分层（% vs. ≥1%）。
     
   • TMB：基于全外显子测序，阈值设为10 mut/Mb。
     
   • 病理反应：主要病理缓解（MPR，Major Pathologic Response）定义为残留肿瘤≤10%，完全病理缓解（pCR，Pathologic Complete Response）为无存活肿瘤细胞。
     

2. 统计方法

   • 采用Kaplan-Meier法计算5年无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）和总生存期（OS），Cox比例风险模型分析亚组差异。
     

四、主要研究结果
1. 生存获益
- 整体人群：36例R0切除患者的中位随访61个月，5年DFS率为65.7%（95% CI: 51.6%-83.6%），OS率为80.4%（68.3%-94.5%）。
- PD-L1阳性亚组：TPS≥1%患者的5年DFS和OS率分别为71.9%和90.9%，显著优于阴性组（OS HR=0.143，p=0.0074）。
- TMB高负荷亚组：TMB≥10 mut/Mb患者DFS更长（HR=0.205，趋势性显著）。

1. 复发模式

   • 10例复发（27.8%），以肺转移（4例）和脑转移（3例）为主，60%复发发生于术后1-3年。
     

2. 生物标志物预测价值

   • PD-L1：在非pCR患者中，TPS≥1%与显著OS获益相关（HR=0.072，p=0.0073）。
     
   • 病理反应：MPR患者生存优于非MPR（p=0.032），但pCR未显示统计学差异（可能因样本量小）。
     

五、结论与意义
本研究首次证实了新辅助Sintilimab单药治疗的5年生存优势，为PD-1抑制剂在可切除NSCLC的围手术期应用提供了关键证据。PD-L1表达和TMB可作为长期预后的预测标志物，尤其对未达到pCR的患者具有重要分层价值。科学上，该研究填补了新辅助单药免疫治疗长期随访数据的空白；临床上，为化疗不耐受患者提供了替代方案，并推动个体化治疗策略的发展。

六、研究亮点
1. 长期随访数据：中位61个月的随访为同类研究中最长，证实免疫治疗的“生存拖尾效应”。
2. 生物标志物探索：首次揭示PD-L1在非pCR患者中的预测优势，提示其指导辅助治疗决策的潜力。
3. 安全性：5年随访未发现新的治疗相关不良事件（TRAEs），验证了Sintilimab的长期安全性。

七、局限性
样本量较小（n=40）可能影响亚组分析的统计效力，且辅助治疗的异质性（化疗/免疫维持）可能混杂生存结果。未来需大规模随机试验（如III期）进一步验证。