关于将组织学描述符整合入第九版TNM分期以改善肺腺癌预后分层的研究报告
一、 研究作者、机构与发表信息
本研究由一支国际多中心团队完成，通讯作者为Philippe Joubert博士。主要研究机构包括加拿大拉瓦尔大学魁北克心肺研究所（Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec, Université Laval）、日本国立癌症中心医院（National Cancer Center Hospital）等。研究成果发表于《胸部肿瘤学杂志》（*Journal of Thoracic Oncology*），该文章于2026年4月16日修订，2026年4月20日被接受发表，是一篇开放获取文章。
二、 学术背景与研究目的
本研究属于肿瘤学，特别是肺癌病理学与临床分期领域。肺癌的TNM分期系统是评估预后和指导治疗的核心工具。随着对疾病生物学理解的深入，人们认识到除了肿瘤大小（T）、淋巴结受累（N）和远处转移（M）这些解剖学指标外，一些微观组织学特征也与患者预后密切相关。这些特征包括淋巴血管侵犯（Lymphovascular Invasion, LVI）、脏层胸膜侵犯（Visceral Pleural Invasion, VPI）、气腔播散（Spread Through Air Spaces, STAS）以及基于生长模式的组织学分级。
尽管VPI已被纳入T分期描述符，但LVI、STAS和组织学分级（根据国际肺癌研究协会IASLC 2021年分级系统）尚未被正式整合到TNM分期系统中。国际肺癌研究协会（IASLC）正考虑在即将到来的第十版TNM分期中纳入这些非解剖学预后因素，以提升分期的准确性。然而，关于这些组织学描述符的相对预后价值、它们之间的互补性，以及如何将其最佳地整合到现有TNM框架中，尤其是在第九版TNM分期背景下，尚缺乏全面的评估。
因此，本研究旨在解决以下关键问题：在依据第九版TNM分期系统定义的I至III期肺腺癌患者中，评估组织学分级、STAS和LVI（以及VPI）的独立及联合预后价值。研究假设这些描述符是影响患者总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）的独立预后因素。具体目标包括：1) 评估这些描述符在不同TNM分期中的预后价值；2) 探讨将它们单独或组合整合到传统TNM分期中，是否能改善生存预测模型的表现。本研究的目的并非推崇某一个特征，而是明确它们在综合分期框架中的相对和互补贡献。
三、 详细研究流程
本研究是一项回顾性队列研究，工作流程严谨，主要包括以下步骤：
1. 患者队列构建与数据收集： * 研究人群： 研究共纳入1745名诊断为I至III期浸润性非黏液性肺腺癌（Non-Mucinous Lung Adenocarcinoma, NM-LUAD）并接受根治性手术切除（R0）的患者。这些患者分为两个独立的队列： * 发现队列（Discovery Cohort）： 1139名法裔加拿大患者，来自拉瓦尔大学魁北克心肺研究所（2006-2021年）。 * 验证队列（Validation Cohort）： 606名日本患者，来自东京国立癌症中心医院（2016-2018年）。 * 入排标准： 患者需经组织学确诊为NM-LUAD，接受R0切除，且有可用的苏木精-伊红（H&E）染色切片进行组织学评估。排除标准包括：诊断时即为IV期、特定组织学亚型（如胎儿型、胶样型等）、接受过新辅助治疗、多灶性或同步性肿瘤、合并其他癌组织学。 * 数据收集： 收集人口统计学数据、总生存期（OS，定义为手术日至任何原因死亡，随访截止至5年）、无复发生存期（RFS，定义为手术切除至肿瘤复发或死亡，截止至3年）以及详细的病理学特征。
2. 组织病理学评估： 所有H&E切片均由专业的胸部病理学家（PJ, YY, PD, AG, POF, MK）独立审阅，遵循标准化方案以确保一致性。 * 组织学分级： 采用2021年IASLC提出的NM-LUAD分级框架。评估六种结构生长模式（贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型、实体型、复杂腺体模式包括筛状和融合腺体）的比例（以5%为增量）。根据主要生长模式和高等级模式（实体、微乳头、复杂腺体）是否存在，将肿瘤分为1级（贴壁为主）、2级（腺泡或乳头为主，无高等级模式）、3级（含有≥20%高等级模式）。 * 气腔播散（STAS）评估： 根据IASLC建议，定义为在主要肿瘤边缘之外的肺泡气腔内存在微乳头簇、实性巢或单个肿瘤细胞。仔细区分真正的STAS与组织碎片或机械性肿瘤移位等伪影。记录为二分类变量（存在/不存在）。 * 淋巴血管侵犯（LVI）评估： 根据标准化形态学标准评估。淋巴管侵犯定义为肿瘤细胞位于内皮衬里的淋巴管腔内；血管侵犯定义为肿瘤细胞位于静脉或动脉管腔内或浸润管壁。评估瘤内和瘤外血管。使用弹性染色（Verhoeff–van Gieson）辅助诊断可疑病例。记录为二分类变量（存在/不存在）。 * 脏层胸膜侵犯（VPI）评估： 根据AJCC和IASLC建议，定义为肿瘤侵犯超越脏层胸膜弹力层（pl1或pl2）。常规H&E切片评估，必要时使用弹性纤维染色确认。 * TNM分期： 根据AJCC癌症分期手册（第九版）确定肿瘤大小和病理分期。
3. 统计分析： 采用全面的统计方法来验证假设并评估模型性能。 * 基线特征比较： 使用曼-惠特尼U检验（连续变量）和卡方检验或Fisher精确检验（分类变量）比较发现队列和验证队列的临床病理特征。计算效应量（Cramer’s V, Phi系数, 秩二列相关）。 * 生存分析： * 单变量分析： 使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并通过log-rank检验比较不同组（如STAS阳性 vs 阴性，分级3级 vs 1-2级）的OS和RFS差异。进行了按TNM分期（I期 vs II-III期）的分层分析，以探究组织学描述符的预后影响是否具有分期依赖性。 * 多变量分析： 使用Cox比例风险回归模型，在调整了年龄、吸烟状态、性别、手术方式、肿瘤大小、T分期、TNM分期等因素后，评估组织学分级、STAS、LVI、VPI对OS和RFS的独立影响。计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。 * 模型构建与性能评估： * 模型构建： 在发现队列中，构建了多个预后模型：1) 仅包含TNM分期；2) TNM分期 + LVI；3) TNM分期 + STAS；4) TNM分期 + 组织学分级；5) TNM分期 + 组织学分级 + LVI；6) TNM分期 + 组织学分级 + STAS + LVI。通过逐步整合这些组织学描述符，评估其对预测性能的增量贡献。 * 性能指标： 使用一致性指数（C-index）和时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（AUC）来评估模型的判别能力。 * 模型比较与验证： 使用DeLong检验比较不同模型AUC的差异，使用基于Bootstrap的检验比较C-index。为了验证模型的泛化能力，将发现队列中得到的模型系数固定，直接应用于外部验证队列，计算线性预测值，并评估其在验证队列中的C-index和AUC。 * 所有分析均使用R语言（4.5.0版）进行，显著性水平设定为p ≤ 0.05（双侧检验）。
四、 主要研究结果
1. 患者特征与组织学描述符分布： 发现队列中，多数患者为早期（I期占72.8%），高分级（3级）肿瘤比例较高（62.9%）。STAS、LVI和VPI的检出率分别为43.4%、46.9%和27.3%。这些侵袭性特征与更高的组织学分级和更晚的TNM分期显著相关（p < 0.00001）。验证队列显示了相似的趋势，但高分级肿瘤和VPI的比例较低。组织学分级与STAS、LVI、VPI均存在强相关，表明这些特征常共同出现，反映了侵袭性肿瘤生物学行为。
2. 生存结果分析： * 单变量分析（Kaplan-Meier）： * 总体人群： STAS阳性、LVI阳性、VPI阳性以及分级3级的肿瘤均与较差的OS和RFS显著相关（p值均<0.01）。 * 分期分层分析（关键发现）： * STAS： 对OS的不利影响主要体现在II-III期患者中（p=0.0043），在I期患者中不显著（p=0.53）。对RFS的影响在I期和II-III期均未达到统计学显著性。 * LVI： 与较差的OS在I期（p<0.0001）和II-III期（p=0.00063）均显著相关。与较差的RFS显著相关主要体现在I期（p<0.0001），在II-III期不显著（p=0.36）。 * 组织学分级： 在I期疾病中，高级别（3级）与较差的OS（p<0.0001）和RFS（p=0.00012）显著相关。然而，在II-III期疾病中，组织学分级的预后影响不显著。 * VPI： 在I期疾病中与较差的OS和RFS显著相关，但在II-III期疾病中无显著关联。 * 结论： 组织学分级、LVI和STAS提供了分期依赖性的预后信息，而非在所有分期中具有统一效应。分级和LVI在早期（I期）疾病中预测价值最强，而STAS的影响在更晚期（II-III期）更为突出。
3. 多变量Cox回归分析： 在调整了TNM分期、肿瘤大小等其他因素后： * 发现队列： 组织学分级3级（OS: HR=1.626, p=0.001；RFS: HR=1.301, p=0.008）、LVI阳性（OS: HR=2.072, p=1.11×10⁻⁶；RFS: HR=1.542, p=0.01）和STAS阳性（OS: HR=1.266, p=0.015；RFS: HR=1.334, p=0.047）仍然是OS和/或RFS的独立不良预后因素，且效应强度分级 ≈ LVI > STAS。VPI则未显示独立的统计学显著性（OS: p=0.075；RFS: p=0.086）。 * 验证队列： 结果基本一致，证实了组织学分级（OS/RFS）、LVI（OS）和STAS（OS/RFS）独立预后价值的可重复性。VPI在验证队列中也未显示独立显著性。
4. 模型性能与增量价值： 将组织学描述符整合到TNM分期模型中，显著改善了预后预测的判别能力。 * 发现队列： 与单独使用TNM分期相比，加入LVI（模型2）或组织学分级（模型4）均能显著提升对OS和RFS的预测性能（p值均很小，例如TNM+LVI对于OS的改善p=1.02×10⁻⁸）。加入STAS（模型3）也能带来显著改善，但效应幅度小于LVI和分级。 * 最佳模型： 包含TNM分期、组织学分级、STAS和LVI的综合模型（模型6）表现出最高的预测准确性（例如，对于OS，C-index从0.70提升至0.83；对于RFS，从0.70提升至0.80）。然而，在已经包含分级和LVI的模型（模型5）基础上再加入STAS，所带来的额外改善较为有限且未达到统计学显著性（OS: p=0.052；RFS: p=0.061）。 * 外部验证： 在独立的日本验证队列中，观察到了相似的趋势：加入组织学分级和LVI显著改善了模型性能，STAS提供了适度的补充信息。综合模型（模型6）再次显示出最佳的判别能力，证实了研究结果的稳健性和可推广性。
五、 研究结论与价值
本研究得出结论：关键的组织学描述符——特别是组织学分级和淋巴血管侵犯（LVI）——是肺腺癌强大且一致的预后参数。气腔播散（STAS） 则提供了适度的、互补的预后信息。这些描述符提供了分期依赖性的互补信息：分级和LVI在早期（I期）疾病中预后影响最强，而STAS在较晚期（II-III期）作用更明显。
科学价值与应用价值： 1. 为TNM分期系统 refinement 提供实证依据： 本研究为将组织学分级和LVI作为核心预后特征整合到未来的TNM分期系统（如第十版）中提供了强有力的数据支持。这有助于推动肺癌分期从纯解剖学向结合生物学行为的“个性化”分期演进。 2. 改善临床风险分层： 在现有TNM分期基础上，结合组织学分级和LVI状态，可以更精确地识别出高风险患者（即使是早期患者），从而有助于指导术后辅助治疗决策和随访策略的制定。 3. 明确不同描述符的临床意义： 研究厘清了不同组织学描述符的相对权重和适用场景，提示临床医生和病理学家应特别关注高分级的肿瘤和存在LVI的病例。 4. 促进病理报告标准化： 研究结果强调了系统评估和报告这些组织学特征的重要性，有助于推动全球病理诊断的标准化。
六、 研究亮点
七、 其他有价值的内容