巨噬细胞多样性在癌症转移中的作用：组织特异性微环境与临床意义

本文是由Alberto Mantovani（意大利IRCCS Humanitas Research Hospital、Humanitas University及英国Queen Mary University）、Federica Marchesi（IRCCS Humanitas Research Hospital及米兰大学）、Diletta Di Mitri和Cecilia Garlanda（均来自IRCCS Humanitas Research Hospital和Humanitas University）合作撰写的一篇综述文章，发表于2024年10月的Cellular & Molecular Immunology期刊（DOI: 10.1038/s41423-024-01216-z）。文章系统总结了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs, Tumor-Associated Macrophages）在不同转移途径（血行、淋巴、跨腔、神经周围）及器官特异性转移微环境（肺、肝、脑、骨、腹膜、神经）中的多样性作用，并探讨了其对临床诊疗的启示。

核心观点与论据

1. 转移途径的多样性及巨噬细胞的调控作用

传统研究多聚焦于血行和淋巴转移，但文章强调跨腔（transcoelomic）和神经周围（perineural）转移途径在卵巢癌和胰腺癌中的重要性。例如：
- 跨腔转移：卵巢癌细胞通过腹膜液扩散，依赖TAMs与间皮细胞的交互。TAMs通过分泌CCL2招募单核细胞，形成免疫抑制性生态位（niche），促进癌细胞定植。
- 神经周围转移（PNI）：胰腺癌细胞沿神经浸润，巨噬细胞通过分泌GDNF（胶质细胞源性神经营养因子）和组织蛋白酶B（cathepsin B）支持癌细胞迁移。动物模型中，CCR2或CSF-1抑制可减少PNI。
支持证据：临床病理学数据显示，PNI与胰腺癌局部复发和疼痛显著相关；小鼠模型中，巨噬细胞清除可延缓转移进程。

2. 器官特异性转移生态位中TAMs的异质性

• 肺转移：

  • 前转移生态位（premetastatic niche）：肿瘤外泌体诱导肺泡巨噬细胞代谢重编程（如mTOR依赖的糖酵解增强），促进免疫抑制。
    
  • 单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现转移相关巨噬细胞（MAMs）表达脂代谢基因（如SPP1、TREM2），与患者预后负相关。
    临床关联：抗PD-1联合组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可重塑巨噬细胞表型，减少转移。
    

• 肝转移：

  • Kupffer细胞（肝脏驻留巨噬细胞）与单核来源巨噬细胞功能分化：前者通过IL-18激活NK细胞抗肿瘤作用，后者表达GPNMB（糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B）和SPP1（骨桥蛋白），促进免疫耐受。
    创新疗法：靶向IL-1R8（IL-1受体拮抗剂）可增强NK细胞功能，抑制结直肠癌肝转移。
    

• 脑转移：

  • 小胶质细胞（microglia）与单核来源巨噬细胞（MDMs）的空间分布差异：MDMs富集于转移灶边缘，通过PD-L1抑制T细胞功能。
    治疗挑战：CSF1R抑制剂可短暂抑制巨噬细胞，但耐药性可能由CSF2-STAT5通路激活导致。
    

• 骨转移：

  • 巨噬细胞-破骨细胞轴：CCL20-CCR6信号激活Treg细胞，抑制抗肿瘤免疫；巨噬细胞分泌Activin A诱导纤维化，促进前列腺癌细胞耐药。
    临床数据：骨转移灶对免疫检查点抑制剂反应率低，与巨噬细胞介导的免疫抑制相关。
    

3. TAMs的代谢与表型可塑性

• 代谢重编程：卵巢癌TAMs通过氧化磷酸化和自噬适应氧化应激；肺癌中，外泌体诱导的糖酵解增强与PD-L1上调相关。
  
• 表型转换：
  
  • M1样（促炎）：早期可能参与肿瘤清除（如IFNγ激活）。
    
  • M2样（促瘤）：主导已建立肿瘤的微环境，通过VEGF、TGFβ等支持转移。
    实验支持：单细胞转录组分析揭示TAMs存在CXCL9（促炎）与SPP1（促瘤）的极化谱系，与患者生存率相关。

4. 治疗策略与临床转化潜力

• 靶向TAMs的干预：
  
  • 免疫代谢调控：抑制谷氨酰胺合成酶（glutamine synthase）可逆转TAMs的免疫抑制功能。
    
  • 髓系检查点（myeloid checkpoints）：抗BTN2A1抗体通过SYK/ERK通路重编程M2样巨噬细胞。
    
  • 局部递送系统：慢病毒载体靶向肝Kupffer细胞表达IFNα，显著抑制转移。
    
• 联合治疗：化疗诱导的髓系增生可能促进转移，需与CSF1R抑制剂联用。

论文的价值与意义

1. 理论贡献：系统阐明了TAMs在转移中的组织特异性作用，提出“生态位适应”是转移定植的关键机制。
   
2. 临床启示：
   
   • 诊断标志物：SPP1+ TAMs、GPNMB等分子可作为肝转移预后指标。
     
   • 个体化治疗：针对不同转移途径（如腹膜转移的CCL2抑制）或器官微环境（如脑转移的CSF1R/CSF2双靶向）设计策略。
     
3. 跨学科影响：整合了免疫学、代谢组学与肿瘤生物学，为后续研究提供框架。
   

亮点：
- 技术革新：单细胞技术与空间转录组揭示TAMs亚群的动态演变。
- 概念突破：提出“髓系检查点”作为治疗靶点，超越传统免疫检查点（如PD-1）。

注：术语首次出现时标注英文原词，如“前转移生态位（premetastatic niche）”。