Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd; MK-1022）在铂类化疗和免疫治疗后非小细胞肺癌中的疗效与安全性研究

作者及发表信息

本研究由Conor E. Steuer（美国埃默里大学Winship癌症中心）、Hidetoshi Hayashi（日本近畿大学）、Wu-Chou Su（台湾国立成功大学医院）等15位作者合作完成，发表于*Journal of Clinical Oncology*（JCO），2025年6月24日在线发表，DOI: 10.1200/JCO-24-02744。

学术背景

研究领域：本研究属于肿瘤学中的靶向治疗领域，聚焦于非小细胞肺癌（NSCLC）的后线治疗。
研究动机：
- 临床需求：对于无常见EGFR激活突变（如ex19del、L858R）或未检出驱动基因的晚期NSCLC患者，标准治疗方案（如铂类化疗联合免疫检查点抑制剂）的疗效有限，中位无进展生存期（PFS）仅3.0–4.5个月，亟需新型疗法。
- 科学基础：HER3（人表皮生长因子受体3）在83%的NSCLC肿瘤中表达，与转移进展和靶向治疗耐药相关。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一种靶向HER3的抗体偶联药物（ADC），由抗HER3单抗通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂（exatecan衍生物）结合，具有“旁观者效应”潜力。
研究目标：评估HER3-DXd在经铂类化疗和免疫治疗失败的NSCLC患者中的疗效与安全性，包括驱动基因阳性（非常见EGFR突变）和驱动基因阴性亚组。

研究流程与方法

1. 研究设计与入组

• 试验设计：全球多中心、开放标签、I期研究（U31402-A-U102，NCT03260491），纳入队列2（n=47）为无常见EGFR突变的晚期NSCLC患者。
  
• 入组标准：
  
  • 组织学确认的鳞状或非鳞状NSCLC，排除常见EGFR突变（ex19del/L858R/L861Q/G719X）。
    
  • 既往接受过铂类化疗和抗PD-(L)1治疗（除非禁忌）。
    
  • 允许稳定脑转移患者入组。
    
• 治疗方案：HER3-DXd 5.6 mg/kg静脉注射，每3周一次，直至疾病进展或不可耐受毒性。
  

2. 生物标志物分析

• HER3表达检测：通过免疫组化（IHC，SP438抗体）评估肿瘤组织HER3膜表达水平（H-score范围0–285）。
  
• 基因组分析：使用GuardantOMNI（500基因panel）检测循环肿瘤DNA（ctDNA），结合本地检测结果，鉴定驱动基因变异（如KRAS、ROS1融合等）。
  

3. 疗效与安全性评估

• 主要终点：独立盲法评估的客观缓解率（ORR）。
  
• 次要终点：缓解持续时间（DoR）、PFS、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）。
  
• 安全性监测：记录治疗相关不良事件（TEAEs），重点关注间质性肺病（ILD）的独立裁定。
  

4. 统计方法

• 采用Clopper-Pearson法计算ORR的95%置信区间（CI），Kaplan-Meier法分析时间-事件终点（PFS、OS）。
  

主要结果

1. 疗效数据

• 总体人群（n=47）：
  
  • 确认ORR为27.7%（13/47，含1例完全缓解[CR]），中位DoR为8.1个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为15.2个月。
    
  • 38例（81%）患者靶病灶缩小（图3a）。
    
• 亚组分析：
  
  • 驱动基因阳性组（n=21，含KRAS/NRAS突变、ROS1融合等）：ORR 28.6%，中位PFS 10.8个月。
    
  • 驱动基因阴性组（n=26）：ORR 26.9%，中位PFS 4.2个月。
    
  • HER3表达水平（H-score中位数156）与疗效无显著相关性，但缓解患者H-score较高（中位数195）。
    

2. 安全性

• 常见TEAEs：恶心（66%）、贫血（51%）、食欲下降（51%）。
  
• ≥3级TEAEs：中性粒细胞减少（25.5%）、疲劳（17%）。
  
• ILD发生率：10.6%（5/47，均为1–2级），中位发生时间140天，无死亡事件。
  
• 治疗 discontinuation：12.8%因TEAEs停药。
  

结论与意义

1. 科学价值：HER3-DXd在经多线治疗的NSCLC（包括驱动基因阴性和耐药突变亚型）中显示出持久抗肿瘤活性，突破了现有后线治疗的疗效瓶颈。
   
2. 临床意义：
   
   • 为无常见EGFR突变或靶向治疗耐药患者提供了新选择，尤其对KRAS突变亚组（ORR 60%）潜力显著。
     
   • 安全性可控，ILD发生率低于同类ADC药物（如DS-8201）。
     
3. 研究局限性：样本量较小（n=47），需更大规模试验验证；HER3表达与疗效的关联性需进一步探索。
   

研究亮点

1. 创新性靶点：首次证实HER3-DXd在非EGFR突变NSCLC中的广谱疗效，包括难治性KRAS/NRAS突变人群。
   
2. 转化医学贡献：通过ctDNA动态监测耐药机制（如ALK G1202R、ROS1 G2032R），为精准治疗提供依据。
   
3. 临床实践影响：研究结果支持HER3-DXd作为跨分子亚型的后线治疗选择，目前已有III期试验（NCT04676477）开展。
   

其他有价值内容

• 耐药机制分析：发现BRAF V600E（ROS1融合耐药）等旁路激活机制，提示联合靶向策略的可能性。
  
• 剂量优化：5.6 mg/kg剂量下相对剂量强度达96.2%，验证了给药方案的可行性。
  

（全文完）