核糖体蛋白在病毒感染调控中的作用与作为抗病毒治疗靶点的潜力
本文《Cells》期刊上的一篇题为“Regulation of Ribosomal Proteins on Viral Infection”的综述文章，由江苏省农业科学院植物保护研究所的李硕研究员撰写，并于2019年5月27日在线发表。文章系统性地回顾和总结了核糖体蛋白在病毒生命周期中扮演的关键角色，包括其促进病毒感染的正向调控作用和宿主抗病毒防御的负向调控功能，并深入探讨了以核糖体蛋白为靶点开发新型抗病毒策略的潜力和前景。
文章首先在引言部分明确了核糖体蛋白的传统功能和“核外”功能。核糖体蛋白不仅是核糖体结构与催化活性的核心组成部分，负责细胞内的蛋白质合成（翻译），还广泛参与核糖体生物合成、细胞周期、增殖、凋亡、肿瘤发生、基因组完整性及发育等基础生命过程的调控。病毒作为基因组有限的微小病原体，必须劫持多种宿主因子来完成其复制周期，其中核糖体蛋白被证明是关键的宿主互作伙伴。文章的核心论点是：病毒与宿主核糖体蛋白之间存在广泛而复杂的相互作用，这些相互作用大多对病毒的翻译与复制至关重要，从而促进病毒感染；少数则代表宿主细胞的防御信号，激活免疫通路抵抗病毒。因此，理解这些相互作用的分子机制，为抗病毒治疗开辟了新的平台。
文章的主体部分分为两大板块：核糖体蛋白对病毒感染的正向调控及其抗病毒功能。
在正向调控方面，文章从多个层面进行了详尽阐述。首先，病毒通过其内部核糖体进入位点劫持核糖体。许多病毒mRNA缺乏5‘帽结构，它们利用内部核糖体进入位点来以帽非依赖的方式招募核糖体。文章指出，根据其二级结构和对起始因子的需求，病毒IREs可分为四类。其中，依赖于核糖体蛋白RPS25（例如来自双顺反子病毒科昆虫病毒的IREs-1）或RPS5（例如来自丙型肝炎病毒的IREs-2）与核糖体40S亚基的结合，是启动病毒蛋白质合成的关键步骤。RPS25被证明对所有类型的病毒IREs介导的翻译以及核糖体分流机制都不可或缺，而在细胞正常的帽依赖性翻译中则非必需，这使其成为一个极具吸引力的抗病毒靶点。
其次，文章介绍了核糖体分流和程序性-1核糖体移码这两种病毒常用的翻译重编码机制。在核糖体分流中，RPS25同样是必需的。在程序性-1核糖体移码中，宿主因子Shiftless通过结合人类免疫缺陷病毒-1的-1移码信号和翻译中的核糖体，并依赖于核糖体蛋白RPS27a和RPL11的相互作用，来抑制移码过程，从而调控病毒蛋白的表达比例。此外，酵母中的RPL3则负责维持-1移码的翻译保真度。
第三，磷酸化修饰是核糖体蛋白响应病毒感染的重要方式。文章以RPS6的磷酸化为代表性案例，指出自1976年发现痘苗病毒能诱导其磷酸化以来，大量病毒（如伪狂犬病毒、疱疹病毒、多瘤病毒等）均被证实可诱导RPS6的磷酸化。尽管磷酸化的具体作用尚不完全清楚，但研究表明它可能与病毒优先翻译核糖体蛋白mRNA以维持自身增殖的策略相关，且对不同病毒（如植物中的芜菁花叶病毒与烟草花叶病毒）的影响因其翻译起始策略不同而异，暗示其潜在的调控特异性。
第四，病毒蛋白与核糖体蛋白的直接相互作用是调控病毒感染的核心。文章通过表格形式列举了多种已被鉴定的相互作用及其功能，并将其大致归为三类：1）促进病毒翻译（如辛诺柏汉坦病毒N蛋白与RPS19互作，直接介导病毒mRNA的翻译起始；多种病毒蛋白与RPL18互作，促进病毒翻译与复制）；2）参与病毒组装与复制（如HIV-1 Gag蛋白与RPL7互作，协助病毒颗粒组装；HSV-1 ICP4蛋白与RPL22互作，调控病毒DNA合成）；3）作为病毒受体（如登革病毒和黄热病毒的囊膜蛋白E与RPS2结合）。文章特别强调，许多核糖体蛋白是在核糖体外的特定定位（如细胞核内）发挥这些功能的。
第五，一些核糖体蛋白虽不直接与病毒成分互作，但其表达或功能对病毒感染至关重要。例如，通过基因沉默技术发现，RPLP1/RPLP2异二聚体对登革病毒早期蛋白积累至关重要，RPL40对水疱性口炎病毒等病毒的帽依赖性翻译起始至关重要，而RPS27（金属泛刺激素-1）的锌指结构域对流感病毒、登革病毒、丙型肝炎病毒等多种病毒的复制不可或缺。此外，某些病毒（如禽传染性支气管炎冠状病毒）感染后，会通过调控宿主细胞核仁功能和细胞周期来促进核糖体生物发生，从而间接利于病毒mRNA的翻译。
第六，少数核糖体蛋白直接参与病毒基因组的复制或转录。例如，RPS27调控多种病毒的核酸复制与基因转录；RPS1是噬菌体Qβ复制酶的一个亚基；在拟南芥中，RPL5与转录因子IIIA结合马铃薯纺锤块茎类病毒的RNA，参与其RNA合成。
在抗病毒功能方面，文章指出相关报道相对较少但意义重大。核糖体蛋白的抗病毒机制主要包括两类：一是直接抑制病毒过程，例如RPL9与狂犬病毒磷蛋白结合并抑制病毒转录的起始阶段；RPS10与HIV-1 Nef蛋白结合形成复合物，降低病毒蛋白合成。二是作为免疫因子激活防御信号通路，例如RPS20通过调控Toll样受体3来抑制猪瘟病毒复制；在呼吸道合胞病毒感染时，RPL13a从核糖体60S亚基释放，组装成干扰素-γ非依赖的抗病毒复合物，特异性抑制病毒基质蛋白M的mRNA翻译，这代表了一种全新的抗病毒天然免疫范式。在植物中，RPL10作为Geminivirus核穿梭蛋白互作激酶介导的抗病毒防御通路中的直接下游效应子，被磷酸化后转位至细胞核调控病毒感染。
文章的最后部分重点讨论了以核糖体蛋白为靶点的应用前景。作者提出，鉴于核糖体蛋白在病毒感染中的广泛作用，它们具有巨大的治疗潜力。目前，核糖体失活蛋白（如美洲商陆抗病毒蛋白）已被证明具有抗病毒活性，但其非特异性细胞毒性限制了应用。文章主张，应特别关注那些对细胞基本功能非必需但对病毒至关重要的核糖体蛋白（如RPS25、RPS27、RPL18、RPLP1/2等），将其作为设计小分子抗病毒药物的理想靶点。文中列举了成功案例——吡啶甲酸和镰孢菌酸，它们通过破坏RPS27的锌指结构域使其失活，从而有效抑制一系列DNA和RNA病毒的感染。此外，RNA干扰和CRISPR/Cas9等基因编辑策略也是潜在手段。作者还提出创新性构想，例如针对在病毒感染细胞中高表达的核糖体蛋白（如EBV感染细胞中的RPL4），设计携带相应抗体的靶向药物递送系统，以提高治疗的精准性和效果。
这篇综述文章系统整合了核糖体蛋白在病毒与宿主相互作用领域的关键研究进展，清晰地阐明了核糖体蛋白不仅作为病毒劫持的“帮凶”，也可作为宿主防御的“卫士”的双重角色。文章的价值在于为病毒学家和药物研发人员提供了一个全新的视角和平台，即通过靶向这些关键的宿主因子来开发广谱、高效且可能降低病毒耐药性的新型抗病毒疗法。尽管目前基于核糖体蛋白的抗病毒治疗尚处早期阶段且面临挑战，但该文无疑为这一充满前景的研究方向绘制了清晰的路线图，并预测未来将有更多像吡啶甲酸和镰孢菌酸这样的药物出现，为应对致命性病毒疾病提供新的武器。