酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）是现代抗癌疗法中的一类重要小分子药物，自2001年首个药物获批以来，已有56种获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗肾细胞癌、胃肠道间质瘤、非小细胞肺癌等多种癌症。尽管其疗效显著，但TKIs对多个器官的毒性严重限制了其临床应用，其中肝毒性是最常见的副作用之一。为了深入理解TKIs毒性的机制并探索潜在的预防策略，来自四川大学华西医院代谢组学与药物性肝损伤实验室的赵琪、吴展玄，江西中医药大学的李斌以及通讯作者四川大学华西医院的李飞（Fei Li）教授团队，在药理学领域权威期刊《Pharmacology & Therapeutics》（2022年第237卷）上发表了题为“Recent advances in metabolism and toxicity of tyrosine kinase inhibitors”的综述论文。

本文的核心论点是：代谢组学（Metabolomics）是研究TKI诱导毒性的强有力工具，它能从外源性代谢物和内源性代谢紊乱两个关键层面揭示毒性机制。论文系统性地回顾了代谢组学在TKI毒性研究中的应用，总结了32种FDA批准的TKIs可能产生的活性代谢物/中间体，梳理了TKI治疗所扰乱的14条内源性代谢通路，并基于这些发现提出了通过调节外源性受体信号、抑制外源性代谢或补充内源性代谢物来对抗TKI毒性的潜在策略。

第一，代谢组学在研究TKI诱导毒性中的应用框架与优势 代谢组学作为一门系统生物学技术，能够全面或特定地测量生物体内的小分子代谢物，位于基因组学、转录组学和蛋白质组学的下游。该综述强调，液相色谱-质谱联用（LC-MS）、核磁共振（NMR）和气相色谱-质谱联用（GC-MS）是代谢组学分析的三大主要平台。在TKI毒性研究中，代谢组学发挥了两方面的关键作用：其一，识别外源性代谢物，特别是具有潜在毒性的活性代谢物。通过比较暴露组与非暴露组的样本，可以清晰地识别出由TKI代谢产生的独特化合物。其二，揭示内源性代谢紊乱。通过分析生物体液（血清、尿液、胆汁）、组织或排泄物中的代谢物谱变化，可以推断出与TKI毒性相关的代谢通路失调。论文以作者团队此前关于舒尼替尼（Sunitinib）诱导肝毒性的研究为例，具体展示了这一工作流程。该研究利用超高效液相色谱-电喷雾电离-四极杆-飞行时间质谱（UPLC-ESI-QTOFMS）技术，在肝毒性小鼠模型中鉴定出49种外源性代谢物，其中发现了两种谷胱甘肽（GSH）和两种N-乙酰半胱氨酸加合物，提示舒尼替尼发生了生物活化。同时，研究还发现了肝脏、血清、粪便和尿液中55种内源性代谢物的水平发生显著变化，这些变化共同指向了过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）信号通路及其下游的线粒体脂肪酸β-氧化、内质网脂肪酸ω-氧化、胆汁酸和脂质稳态的紊乱。随后的基因表达分析和PPARα激动剂非诺贝特的干预实验进一步验证了这一机制，并证明激活PPARα能显著减轻舒尼替尼的肝毒性。这一案例充分证明了代谢组学在连接外源性代谢活化与内源性代谢扰动、进而发现毒性靶点和治疗策略方面的强大能力。此外，综述还介绍了用于分析未知代谢物结构的先进工具，如基于质谱/质谱图谱相似性进行分子网络分析的GNPS，以及用于发现子结构特征的MS2LDA，为未来更深入地解析TKI相关的复杂代谢物提供了技术展望。

第二，TKIs代谢产生的活性代谢物/中间体是毒性的重要来源 毒性常归因于活性代谢物或中间体的形成，这些物质是亲电子试剂或自由基，能够通过共价或非共价结合修饰DNA、蛋白质和脂质双分子层等大分子结构，损害细胞器功能。本综述对32种已报道能产生活性代谢物的FDA批准TKIs进行了全面更新和总结。这些活性代谢物/中间体主要可分为10大类：N-氧化物代谢物、亚胺离子中间体、伯胺代谢物、醛类代谢物、乙烯酮/环氧乙烯中间体、醌亚胺中间体、亚胺甲基化物中间体、醌甲基化物中间体、1,4-苯醌中间体和环氧化物代谢物。其中，N-氧化物代谢物、伯胺代谢物和1,4-苯醌中间体是本文重点总结的新类别。 N-氧化物代谢物是最常见的TKI活性代谢物类型，在32种TKIs中有20种被报道存在此类代谢，其中包括舒尼替尼、拉帕替尼（Lapatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）等多种带有黑框警告（black box warning）的药物。这些N-氧化物可能通过形成亚硝基中间体与细胞色素P450酶（如CYP3A4）形成代谢中间体复合物抑制其活性，或作为紫外线A敏化剂产生活性氧导致DNA损伤，甚至与系统性红斑狼疮等自身免疫反应相关。伯胺代谢物则可进一步氧化为亚硝基化合物，导致酶的不可逆抑制，引发药物相互作用或毒性。亚胺离子中间体则因环烷基胺结构易于氧化生成，作为亲电试剂攻击蛋白质和DNA等亲核大分子。醛类代谢物高度活泼，可与CYP3A4和血浆蛋白上的赖氨酸、精氨酸残基反应。醌亚胺和醌甲基化物等中间体作为迈克尔受体，可与细胞蛋白质或DNA结合，并具有高氧化还原电位，能通过氧化还原循环产生活性氧，导致肝毒性、细胞毒性和致癌性。这些活性代谢物常与谷胱甘肽（GSH）、半胱氨酸、巯基尿酸等内源性亲核物质形成加合物，这也是代谢组学检测其存在的重要标志。表格2详细列出了32种TKIs各自产生的具体活性中间体类型及已观测到的加合物，为理解不同TKI的特异性毒性潜在机制提供了详尽的化学基础。

第三，TKI治疗扰乱的内源性代谢通路与毒性密切相关 除了直接的外源性毒性代谢物，TKI还会引起宿主内源性代谢的广泛重编程，这些扰动可能是毒性发生的早期事件或核心机制。综述整合了针对索拉非尼（Sorafenib）、厄洛替尼（Erlotinib）、舒尼替尼、帕唑帕尼、安罗替尼（Anlotinib）和劳拉替尼（Lorlatinib）等TKIs的代谢组学研究结果，归纳出受影响的14条核心代谢通路，包括脂质代谢、胆汁酸代谢、氨基酸代谢、三羧酸循环、线粒体脂肪酸β-氧化、内质网脂肪酸ω-氧化、肠道菌群相关通路等。 具体而言，在肝毒性模型中（如舒尼替尼），最突出的特征是线粒体脂肪酸β-氧化受损，表现为肝脏和血清中长链酰基肉碱（LCACs）的积累。这通常意味着线粒体功能缺陷和脂肪酸处理能力下降。作为代偿，内质网脂肪酸ω-氧化增强，导致二羧酸（如癸二酸、皮二酸）水平升高，这在肝损伤或脂肪性肝炎模型中常见。同时，胆汁酸代谢显著紊乱，多种初级和次级胆汁酸（如胆酸CA、脱氧胆酸DCA、牛磺胆酸TCA）在肝脏、血清和粪便中水平改变，可能直接导致胆汁淤积性肝损伤。脂质代谢方面，尤其是溶血磷脂酰胆碱（LPCs）的谱系发生显著变化。例如，含有饱和或单不饱和脂肪酸的LPCs（如LPC16:0, LPC18:1）水平升高，这些LPCs具有促炎和致动脉粥样硬化作用；而含有ω-3多不饱和脂肪酸的LPCs（如LPC20:5, LPC22:5）水平下降，这可能反映了PPARα活性受损，并影响了抗炎介质（如消退素）的前体供应。在心脏毒性模型中（如索拉非尼、舒尼替尼），观察到牛磺酸和亚牛磺酸代谢通路受抑制。牛磺酸对维持心肌收缩功能和钙离子稳态至关重要，其耗竭与心肌病和心力衰竭密切相关。此外，心脏和骨骼肌中具有心脏保护作用的ω-3多不饱和脂肪酸（如DHA）水平下降，也可能削弱组织的抗氧化能力并影响膜结构。一些研究还提示TKI可能影响肠道菌群相关代谢，如改变丁酸盐、三甲胺-N-氧化物（TMAO）等微生物衍生代谢物的水平，这可能间接影响宿主对药物毒性的易感性或药物的疗效。这些内源性代谢通路的紊乱并非孤立存在，它们相互关联，共同构成了TKI诱导器官损伤的复杂代谢网络。

第四，基于代谢组学发现的TKI毒性潜在防治策略 基于对TKI代谢活化模式和内源性代谢扰动机制的深入理解，本综述提出了几种有前景的毒性防治策略。核心思路是针对已发现的毒性通路进行干预。 1. 调节外源性受体信号：研究证实，舒尼替尼肝毒性与PPARα信号通路下调密切相关。因此，使用PPARα激动剂（如非诺贝特）激活该通路，可以逆转线粒体β-氧化抑制、减少酰基肉碱积累、改善胆汁酸和脂质稳态，从而有效减轻肝损伤。这为将PPARα激动剂作为TKI治疗的肝脏保护剂提供了直接的理论和实验依据。 2. 抑制外源性代谢：既然许多毒性源于CYP酶介导产生的活性代谢物，那么选择性抑制相关CYP亚型（如CYP3A4）理论上可以减少这些有毒产物的生成。然而，这种方法需要极其谨慎，因为CYP3A4是许多药物代谢的关键酶，广泛抑制可能导致不可预测的药物-药物相互作用，并影响TKI自身的疗效。 3. 补充内源性代谢物：针对特定耗竭的有益代谢物进行补充是另一条直观的路径。例如，补充牛磺酸可能对抗索拉非尼等药物引起的心脏和神经毒性；补充ω-3多不饱和脂肪酸（如DHA和EPA）可能缓解心脏和肌肉组织因这些脂质耗竭而加剧的损伤；补充肉碱或其衍生物可能有助于改善受损的脂肪酸氧化功能。此外，使用熊去氧胆酸（UDCA） 或其牛磺酸结合形式TUDCA来调节紊乱的胆汁酸池，也是治疗或预防TKI相关肝损伤（尤其是胆汁淤积型）的潜在方法。

本综述的学术价值与意义 这篇综述具有重要的学术价值和临床指导意义。首先，它系统性地整合了代谢组学这一新兴技术在与TKI毒性相关的外源性和内源性代谢研究中的应用成果，为领域内的研究者提供了一个清晰的方法学框架和知识图谱。其次，论文超越了以往仅关注少数几种TKIs的局限性，大规模地汇总和更新了32种TKIs的活性代谢物数据，并首次系统性地归纳了受TKI影响的14条内源性代谢通路，极大地丰富了人们对TKI毒性复杂机制的认识。最后，论文没有停留在机制阐述层面，而是前瞻性地将代谢组学的发现与潜在的临床干预策略直接联系起来，提出了基于PPARα激动、代谢物补充等具有转化医学潜力的新思路，为未来开发减轻抗癌药物副作用、提高患者生活质量和治疗依从性的辅助疗法指明了方向。该综述是一篇内容全面、分析深入、视角前沿的学术总结，不仅梳理了现有知识，更启发了未来的研究方向，对从事肿瘤药理学、毒理学、代谢组学以及临床肿瘤治疗的科研人员和医生都具有很高的参考价值。