类型b

作者与机构
本文由Daolin Tang（美国德克萨斯大学西南医学中心）、Xin Chen（广州医科大学附属肿瘤医院）和Guido Kroemer（法国巴黎西岱大学、居斯塔夫·鲁西癌症研究所）共同撰写，发表于2022年3月30日的《Cell Research》（细胞研究）期刊，题为《Cuproptosis: a copper-triggered modality of mitochondrial cell death》（铜死亡：铜触发的线粒体细胞死亡模式）。

主题与背景
文章聚焦于一种新型细胞死亡形式——铜死亡（cuproptosis），由铜离子（Cu）积累触发，其机制与已知的氧化应激相关细胞死亡（如凋亡、铁死亡、坏死性凋亡）截然不同。铜死亡的核心在于线粒体蛋白毒性应激，表现为脂酰化（lipoylated）蛋白聚集和铁硫（Fe-S）簇蛋白 destabilization（去稳定化）。这一发现挑战了传统观点，即金属毒性主要通过氧化应激介导，并拓展了线粒体在细胞死亡调控中的多功能性认知。

主要观点与论据

1. 铜死亡是一种独立于经典细胞死亡途径的新型模式
- 证据：Tsvetkov等（2022）在《Science》的研究表明，铜离子载体（如elesclomol, ES）诱导的细胞死亡无法被凋亡抑制剂（如z-VAD-fmk）、铁死亡抑制剂（如ferrostatin-1）或坏死性凋亡抑制剂（如necrostatin-1）阻断。
- 机制：铜死亡依赖线粒体呼吸链活性，而非糖酵解。抑制电子传递链复合物I/III（如使用鱼藤酮、抗霉素A）或线粒体丙酮酸载体（MPC）可减轻铜死亡，而缺氧（1% O₂）通过迫使细胞转向糖酵解降低其敏感性。
- 对比：铜死亡与铁死亡的能量代谢需求相反——前者依赖线粒体氧化磷酸化，后者需葡萄糖摄取和丙酮酸氧化。

2. 铜死亡的核心机制是线粒体蛋白毒性应激
- 脂酰化蛋白聚集：铜直接结合二氢硫辛酰胺乙酰转移酶（DLAT），促进其通过二硫键依赖的聚集。CRISPR/Cas9筛选发现，铁氧还蛋白1（FDX1）是脂酰化的关键效应分子，驱动DLAT的毒性聚集。
- Fe-S簇蛋白降解：质谱分析显示，FDX1还导致Fe-S簇蛋白（如线粒体电子传递链组分）降解，进一步加剧线粒体功能障碍。
- 实验支持：在A549肺癌细胞中，谷胱甘肽（GSH）耗竭剂丁硫氨酸亚砜亚胺（BSO）可增强铜死亡敏感性，而GSH通过螯合铜抑制该过程。

3. 铜稳态失衡在疾病中的潜在作用
- 模型验证：威尔逊病（Wilson disease）小鼠模型（ATP7B基因缺失）显示，肝脏铜积累伴随铜死亡特征性损伤，提示铜死亡可能参与铜代谢疾病病理。
- 临床关联：铜转运蛋白SLC31A1过表达细胞对氯化铜（CuCl₂）诱导的铜死亡更敏感，为靶向铜代谢的癌症治疗提供思路。

4. 铜死亡的未解问题与研究方向
- 机制细节：铜离子载体如何选择性触发线粒体蛋白聚集与降解尚不明确；FDX1是否参与威尔逊病的铜毒性抵抗需进一步验证。
- 生理意义：铜死亡是否与铜酶（如细胞色素c氧化酶）的激活相关？线粒体膜电位动态变化及其与自噬（mitophagy）的交互作用亟待探索。

科学价值与应用前景
本文系统总结了铜死亡的分子机制与病理意义，其核心贡献在于：
1. 理论突破：揭示了铜通过非氧化应激途径调控细胞死亡的新范式，丰富了金属生物学（metallobiology）的内涵。
2. 治疗潜力：靶向铜死亡可能用于癌症治疗（如联合糖酵解抑制剂增强铜离子载体疗效）或铜代谢疾病干预。
3. 方法论启示：结合CRISPR筛选、代谢组学与蛋白质组学，为研究其他金属依赖性细胞死亡提供范式。

亮点总结
- 原创性：首次定义铜死亡为独立细胞死亡亚型，突破金属毒性机制的固有认知。
- 跨学科整合：从分子机制（FDX1-DLAT轴）到疾病模型（威尔逊病），构建了完整的证据链。
- 临床转化：提出“铜离子载体+代谢重编程”的联合治疗策略，为癌症研究开辟新方向。

遗留问题
- 铜死亡是否具有组织特异性？
- 如何调控FDX1活性以平衡铜酶功能与毒性？
- 铜死亡与其他细胞死亡途径（如凋亡）的crosstalk（交叉对话）机制为何？

本文为后续研究提供了明确框架，其结论可能推动金属代谢疾病和肿瘤治疗的革新。