作者与发表信息
本文是一篇综述文章，题为《Next‑Generation Joint‑on‑a‑Chip: Toward Precision Mechanical Control in Multi‑Tissue Systems》，发表于 Nano-Micro Letters 期刊2026年第18卷第187期。文章的第一作者为Zhenjun Lv，通讯作者为Weiwei Lan（太原理工大学生物医学工程系）、Zhong Alan Li（香港中文大学生物医学工程系及Peter Hung疼痛研究所）和Di Huang（太原理工大学生物医学工程系）。研究团队主要来自太原理工大学、山西医科大学第二医院以及香港中文大学。
研究背景与核心问题
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是全球范围内导致老年人身体残疾的首要原因。2020年约有5.95亿人受此疾病影响，占全球人口的7.6%。目前尚无任何药物能够阻止或逆转骨关节炎的进展，其根本原因在于传统的体外关节模型存在严重缺陷——二维和三维细胞培养无法重建关节微环境中的力学刺激、流体剪切力和细胞外基质信号传导；动物模型则面临种属差异、周期长、成本高及伦理问题。器官芯片（organ-on-a-chip，OOC）技术通过微流控与组织工程的结合，为构建仿生体外模型提供了新思路。关节芯片（joint-on-a-chip，JOC）则致力于在单一平台上实现多组织共培养与精准力学刺激的协同集成，以模拟关节的整体微环境。
关节是一个典型的多组织系统，至少包含关节软骨（articular cartilage）、软骨下骨（subchondral bone）和滑膜（synovium）三种关键组织。其中软骨承担主要的承重功能。软骨是一种无血管组织，其细胞外基质富含II型胶原和蛋白聚糖，赋予其抵抗压缩、拉伸和剪切力的能力。软骨细胞在不同深度区域呈现不同形态——表层扁平、中层椭圆、深层球形——以适应各自的力学环境。软骨主要承受压缩应力、流体剪切力、静水压力和渗透压四类力学刺激。适度的动态压缩促进细胞外基质合成，而长时间的静态压缩或超生理强度的压缩则会诱发类似骨关节炎的病理表型。
软骨下骨由无机成分羟基磷灰石和有机成分I型胶原等构成，分为软骨下骨板（subchondral bone plate，SBP）和骨小梁（trabecular bone）两部分，负责分散关节载荷并保护软骨。骨关节炎中软骨下骨呈现骨转换率升高、血管越过潮线（tidemark）侵入软骨等病理改变。滑膜由内膜层和内膜下层构成，滑膜成纤维细胞分泌润滑素和透明质酸以降低软骨磨损，巨噬细胞则调节炎症和组织修复。骨关节炎中局灶性滑膜炎常见，滑膜巨噬细胞的聚集在软骨基质降解中发挥关键作用。
文章的主要观点
观点一：关节芯片的核心挑战在于将多组织共培养与特异性力学刺激无缝集成。
文章系统回顾了现有关节芯片的三大类型：仅模拟力学刺激的装置、仅模拟多组织共培养的装置、以及同时整合两者的装置。在力学刺激控制方面，Lee等人利用PDMS（聚二甲基硅氧烷）气动微球囊阵列对软骨细胞-藻酸盐水凝胶微柱施加分级压缩，实现了高通量测试，但因PDMS球形变形导致应力分布不均匀，实验精度受限。Paggi等人设计了多轴压缩芯片，通过正压或负压驱动多个气室，可施加从生理到超生理水平的应变梯度，甚至可实现剪切应变；然而其应变异质性超过天然软骨微环境，且无法将特定力学区域分离用于下游分析。Occhetta等人则提出了受限压缩芯片架构，利用T形支柱与PDMS膜的接触实现精确均匀的压缩，施加10%生理性压缩时软骨相关基因表达水平接近健康天然软骨，而30%超生理压缩单独作用即可诱导分解代谢失衡，驱动软骨向炎症和肥大表型转变，其基因表达谱与临床骨关节炎样本高度相似。这一设计的优势在于能施加精确定义、空间均匀的压缩，但其结构无法提供多轴压缩或重现软骨表层细胞的剪切力，且仅能容纳单一组织类型。
在多组织共培养方面，Lin等人于2014年开发了骨软骨微生理生物反应器，通过光聚合技术在圆柱形腔室内分层构建软骨和骨组织，允许两种细胞群直接接触。研究发现，对骨组织施加白介素-1β（IL-1β）刺激比直接刺激软骨引发更严重的软骨炎症反应，揭示了骨软骨界面活跃的生化信号传导。随后Lin团队进一步将骨软骨复合体、滑膜样纤维组织和脂肪组织通过3D打印微流控生物反应器集成，各组织腔室通过独立通道接收特异性培养基，底部共享培养基介导组织间串扰。Tuerlings等人在芯片中引入纤维状聚己内酯基质，以微纤维层模拟骨基质、纳米纤维层作为软骨-骨分离界面。Salehi等人则将软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、内皮细胞和间充质干细胞共同包封于富含磷酸钙纳米颗粒的纤维蛋白水凝胶中，更精确地模拟了软骨下骨的细胞组成。然而这些多组织芯片均缺乏力学刺激。
观点二：理想关节芯片的设计需要创造性的结构方案来同时解决力学控制精度与多组织集成复杂性的矛盾。
文章提出了两项关键设计理念以破解上述挑战。第一项是连续阶梯结构支柱（stepped structural pillars）设计。当前器官芯片制造主要依赖光刻技术，仅能生成垂直高深宽比结构，缺乏三维特征。相比之下，3D打印或机械加工技术能够创建具有渐变坡度和曲面的结构。具体设计为：在PDMS膜上构建凹形圆形腔室，腔内布置具有特殊三维几何形状的支柱阵列——支柱顶面由两个水平面和一个斜面组成，其中一个水平面与腔室顶面齐平，另一个水平面偏移一定高度，斜面连接两者形成连续阶梯结构。当腔室底部受驱动变形凸起时，斜面先接触腔室顶面，随后第一水平面快速贴合，最终在第二水平面处变形被精确限制为零。通过排列不同高度的支柱，可在同一芯片内实现压缩和剪切刺激的共存。
第二项是表面渗透营养供给策略。传统器官芯片直接沿用微流控芯片的通道设计来供送营养，但微流控芯片以流体为中心，器官芯片则以组织为中心。表面渗透法将组织块与培养基在三维空间中分层排布，通过互连的平面通道实现持续营养供给。这种方法不仅能解决传统设计中培养基扩散极限的问题，还能在同一芯片中为不同组织提供各自特异的培养基，同时保持组织间的通讯。基于这两项设计理念，文章提出了一个概念性关节芯片原型：在芯片平面上依次排列模拟软骨浅层、中层、深层的腔室，通过阶梯支柱的高度变化产生不同类型的力学刺激——浅层和中层获得高剪切低压缩刺激，深层获得高压缩刺激；软骨下骨区域采用两个阶梯结构支柱的顺序排列模拟轻度力学刺激；滑膜区域配置为非压缩状态。芯片上方设计多个特殊形状的腔室，通过表面渗透为不同组织提供特异性培养基，部分模拟滑液功能。支柱间形成的间隙允许分子和信号因子在软骨各区域之间以及软骨与软骨下骨之间交换。
观点三：关节芯片的未来发展面临商业化、多器官集成和政策推动三大方向。
在商业化方面，虽然BiomimX的uBeat™平台和Chiron的关节病理模拟芯片等已进入市场，但大规模临床应用仍面临标准化与模块化设计、细胞来源以及检测分析方法的挑战。细胞来源方面，原代软骨细胞获取昂贵且来源有限，骨髓间充质干细胞诱导分化是可扩展的替代方案，诱导多能干细胞（iPSCs）理论上具有无限扩增能力但成熟度和成本问题待解，动物来源原代软骨细胞则作为低成本过渡工具。检测方法需要与现有实验室技术兼容，同时发展芯片适配的实时生物传感器和无洗涤检测技术。
在多器官芯片方面，关节芯片应与卵巢芯片、肺芯片和肝芯片等联用。流行病学显示女性更易患骨关节炎，关节-卵巢联用芯片可探究雌激素的作用；膝或脊柱骨关节炎患者肺功能降低的报道提示关节-肺芯片可研究共同炎症机制；关节-肝芯片则可用于评估骨关节炎药物经肝脏代谢后的毒性。
在政策层面，欧盟自2010年起推动“3R”原则（替代、减少、优化动物实验），美国食品药品监督管理局支持器官芯片逐步取代动物试验并纳入非临床药物评价框架，2025年美国国立卫生研究院宣布停止资助仅依赖动物实验的研究项目，中国也在2021年将类器官研究纳入国家重点研发计划。政策环境的持续改善为关节芯片技术的推广提供了有利条件。
意义与价值
本文的学术价值在于系统性地梳理了关节芯片领域从单一功能模拟到多组织-多力学集成的发展脉络，明确指出了当前技术的核心瓶颈，并提出了具有可操作性的创新设计概念。文章提出的阶梯结构支柱与表面渗透策略从工程学角度为多组织共培养与精准力学控制的兼容问题提供了可行的解决思路，其概念性原型为后续研究者的芯片设计提供了结构参考。从应用价值看，高性能关节芯片有望成为骨关节炎机制研究和药物开发的高效体外平台，替代部分动物实验，缩短药物研发周期，降低研发成本，并缓解伦理压力。