本文档属于类型b，即一篇综述性科学论文。以下是针对该文档的学术报告：
本文由Pei Zhang、Lin Yue、Qingqing Leng、Chen Chang、Cailing Gan、Tinghong Ye和Dan Cao共同撰写，分别来自四川大学华西医院肿瘤中心腹部肿瘤多学科治疗组和四川大学华西医院胃肠癌与肝病实验室。文章于2024年发表在《Journal of Hematology & Oncology》期刊上，题目为《Targeting FGFR for Cancer Therapy》。
本文聚焦于成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR）在癌症治疗中的靶向作用。FGFR信号通路在细胞增殖、分化和生存中起关键作用，其异常激活与多种癌症的发生和发展密切相关。文章全面回顾了FGFR的功能、信号通路及其异常改变，并深入分析了针对FGFR的抑制剂在临床研究中的表现与安全性。
FGFR属于受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases, RTKs）家族，包含五个成员（FGFR1-5）。FGFR信号通路主要通过成纤维细胞生长因子（FGF）与受体的结合、受体二聚化及细胞内激酶自磷酸化级联反应来调控。FGFR的异常激活（如基因扩增、突变和基因融合）可导致多种癌症的发生。文章详细阐述了FGFR信号通路在胚胎发育、血管生成、组织稳态和伤口愈合中的重要作用，以及其在癌症中的异常表现。
通过对多种癌症的测序研究，发现FGFR异常在肿瘤患者中的检出率为1.9%-7.1%，主要包括基因扩增（53.7%-66%）、突变（26%-38.8%）和重排/融合（5.6%-8%）。FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的异常频率分别为49%-56.8%、14.2%-19%、17.7%-26%和2.8%-7%。文章列举了多种癌症中FGFR异常的分布情况，如尿路上皮癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌等。
文章详细介绍了四种已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的FGFR抑制剂：Infigratinib、Pemigatinib、Erdafitinib和Futibatinib。这些药物在多种癌症（如胆管癌、膀胱癌）中显示出显著的临床疗效。例如，Pemigatinib在胆管癌患者中的客观缓解率（ORR）为35.5%，Erdafitinib在膀胱癌患者中的ORR为40%。此外，文章还列举了多项正在进行的关键性II期和III期临床试验，评估这些抑制剂在不同癌症类型中的表现。
尽管FGFR抑制剂在癌症治疗中显示出潜力，但耐药性问题仍然是一个重大挑战。文章分析了耐药性的主要机制，包括“守门员”突变（gatekeeper mutations）、替代通路的激活以及潜在的不良反应。例如，FGFR基因的突变可能导致抑制剂无法有效结合，从而引发耐药性。此外，文章还探讨了如何通过联合治疗（如与化疗药物或其他靶向药物联用）来克服耐药性。
文章介绍了多种用于检测FGFR异常的技术，包括荧光原位杂交（Fluorescence In Situ Hybridization, FISH）、逆转录聚合酶链反应（Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT-PCR）、下一代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）和液体活检（Liquid Biopsy）。这些技术在识别FGFR基因扩增、突变和融合方面具有高灵敏度和特异性，为精准医疗提供了重要工具。
FGFR抑制剂的常见副作用包括高磷血症、指甲毒性和眼部毒性。文章详细探讨了这些副作用的发生机制及管理策略。例如，高磷血症是由于FGFR1抑制导致磷代谢紊乱，可通过低磷饮食和磷酸盐结合剂进行控制。文章强调，在治疗过程中应密切监测这些副作用，以确保患者的依从性和生活质量。
本文全面总结了FGFR信号通路在癌症中的作用及其靶向治疗的现状，为癌症研究领域提供了重要的参考。文章不仅回顾了FGFR抑制剂的临床疗效和安全性，还深入探讨了耐药性机制和检测技术，为未来的研究和临床实践提供了方向。此外，文章还提出了联合治疗的潜力，为克服耐药性和提高治疗效果提供了新思路。
文章还提到了多种正在进行临床试验的FGFR抑制剂，如AZD4547、HMPL-453和RLY-4008，这些药物在特定癌症类型中显示出潜力，值得进一步关注。此外，文章还探讨了FGFR抑制剂与免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICB）联合治疗的潜力，为未来的癌症治疗提供了新的思路。