本文档为发表于 《Advanced Functional Materials》（《先进功能材料》）， 2020 年， 第 30 卷， 文章编号 1907066 的 综述文章。 文章标题为 《Manganese-Based Functional Nanoplatforms: Nanosynthetic Construction, Physiochemical Property, and Theranostic Applicability》（锰基功能纳米平台：纳米合成构建、物理化学性质与诊疗应用）。 主要作者包括：来自中国科学院上海硅酸盐研究所高性能陶瓷和超微结构国家重点实验室的 Yu Chen（通讯作者）和 Luodan Yu；来自第二军医大学解放军第四五五医院的 Tianming Xu（通讯作者）；以及来自江苏大学附属人民医院的 Xiaoqin Qian 和上海交通大学医学院附属第一人民医院的 Xiaoxia Han。
本文旨在对近年来锰基功能性纳米平台在生物医学领域的研究进展进行一次全面、深入的梳理与评述。文章的核心论点是：相较于已得到广泛研究的铁基纳米颗粒，锰基纳米颗粒系统凭借其独特的物理化学性质（如pH/还原响应性、多酶模拟活性、催化芬顿反应等）和良好的生物相容性，正在崛起为一类极具前景的多功能诊疗一体化纳米平台，能够满足现代生物医学日益增长的高要求。本综述不仅系统阐述了各类锰基纳米系统的精妙构建方法，更重点解析了其物理化学特性与广泛生物医学应用之间的内在联系，并对未来的挑战与临床转化潜力进行了展望。
1. 锰基纳米平台的兴起背景与核心优势
文章开篇首先阐述了该领域的研究背景。磁性共振成像作为主流的临床诊断工具，其灵敏度与分辨率仍有待提高，这主要依赖于造影剂的发展。传统上广泛使用的钆基螯合物造影剂虽有效，但与肾源性系统性纤维化的潜在风险相关，因此寻找更安全的替代品至关重要。锰作为生物体内必需的微量元素，其Mn(II)离子具有五个未成对电子和高自旋数，是理想的顺磁性T1加权造影剂候选。然而，小分子锰螯合物易被快速清除且每个分子仅含一个顺磁中心，成像效果有限。在此背景下，基于纳米技术的诊疗一体化纳米医学为解决上述临床关键问题提供了新思路。锰基纳米颗粒系统应运而生，其核心优势在于： * 肿瘤微环境响应性：MnOx纳米颗粒在弱酸性或高还原性谷胱甘肽的肿瘤微环境中可发生崩解，释放大量Mn2+离子，从而最大化顺磁中心与水分子的相互作用，产生显著的T1加权“亮场”增强信号，实现肿瘤特异性成像。 * 多酶模拟活性：MnOx纳米颗粒（尤其是Mn3O4）具有类过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等多种酶模拟活性，能催化分解肿瘤中过表达的H2O2产生O2，有效缓解肿瘤缺氧，从而提高光动力治疗、放疗等依赖氧气的疗法的疗效。 * 催化芬顿反应能力：释放的Mn2+离子可作为催化剂，触发类芬顿反应，利用肿瘤内过量的H2O2产生活性氧（如羟基自由基），直接杀伤肿瘤细胞，实现化学动力疗法。 * 良好的生物相容性：锰是生物体必需元素，这为其生物应用提供了潜在的安全性基础。 这些特性使得锰基纳米平台超越了传统造影剂的单一功能，发展成为集诊断成像、药物递送、协同治疗于一体的多功能平台。
2. 零维（0D）MnOx纳米颗粒的构建与应用
文章详细讨论了零维锰基纳米颗粒，主要分为实心球和空心球两种结构，并重点分析了其构效关系。 * 实心MnOx纳米颗粒：早期研究集中于将其作为T1加权MRI造影剂。研究表明，粒径更小、表面配体更易让水分子接近的纳米颗粒具有更高的纵向弛豫率。通过表面功能化（如连接赫赛汀抗体、叶酸），可实现靶向性肿瘤成像。更重要的是，文章介绍了利用MnO与Mn3O4在酸性条件下稳定性差异设计的“核壳”结构（如MnO@Mn3O4纳米海胆），实现了pH激活的MRI，即在正常组织中信号弱，在肿瘤酸性微环境中崩解释放Mn2+后信号显著增强。此外，实心Mn3O4纳米颗粒还展现出ROS清除能力，可用于保护神经元，治疗氧化应激相关的神经系统疾病。 * 空心MnOx纳米颗粒：空心结构不仅进一步增大了水分子可及的表面积，提高了弛豫率，其空腔还可作为“储库”负载治疗药物（如化疗药阿霉素、光敏剂Ce6）或基因（如siRNA）。典型例子如以二氧化硅为硬模板制备的空心MnO2纳米颗粒，负载药物后，可在肿瘤微环境中响应性释放药物，同时MnO2催化分解H2O2产氧，缓解缺氧，增强光动力治疗效果。这种化疗-光动力协同疗法还能与PD-L1免疫检查点阻断疗法联合，抑制原发性肿瘤并产生远端抗肿瘤免疫效应。
3. 二维（2D）MnOx纳米片的独特性能与诊疗功能
将锰基材料从零维扩展到二维纳米片，是提升其性能的重要策略。二维MnOx（尤其是MnO2）纳米片具有原子级厚度和巨大的比表面积。 * 优势：原子级厚度最大化地暴露了顺磁性Mn中心，有利于提高MRI性能；巨大的比表面积为大量负载药物分子提供了可能。 * 多功能应用：文章列举了几个典型应用案例。(1) 基因-光动力协同治疗：将Ce6标记的脱氧核酶吸附在MnO2纳米片上，纳米片保护脱氧核酶不被降解，并在肿瘤细胞内被GSH还原，释放Mn2+（作为脱氧核酶的辅助因子）和Ce6，同时实现基因沉默和光动力治疗。(2) 消耗谷胱甘肽增强治疗：MnO2纳米片可消耗细胞内高水平的GSH，降低肿瘤的抗氧化防御能力，从而增强ROS介导的治疗效果（如化疗、光动力治疗）。(3) 光热治疗：研究发现，超薄MnO2纳米片在近红外区有较强的吸收和较高的光热转换效率，可用于光热消融肿瘤。(4) 药物递送：利用其大比表面积负载阿霉素，并借助pH/GSH响应性崩解实现可控释放，克服肿瘤的多药耐药性。
4. 锰基无机复合纳米系统
为了满足更复杂的生物医学需求，锰基组分常与其他无机纳米材料复合，构建多功能复合纳米平台。文章系统阐述了几类重要复合体系。 * MnOx-二氧化硅/介孔二氧化硅复合材料：这是研究最广泛的复合策略之一。文章概括了三种主要集成方式：在MnOx核上包覆介孔二氧化硅壳（A型）、将超小MnOx纳米颗粒分散到介孔二氧化硅的孔道中（B型）、将MnOx纳米颗粒修饰在介孔二氧化硅纳米颗粒表面（C型）。B型策略被认为能最大程度保持Mn中心对水分子的可及性，获得高弛豫率。此类复合材料不仅能实现pH响应性MRI，其介孔或空腔还能负载药物、相变分子等，用于化疗、声动力治疗或高强度聚焦超声协同治疗。更有价值的是，将锰元素直接掺杂到介孔二氧化硅骨架中，可显著提高材料的生物降解性，实现肿瘤微环境响应性的降解、药物释放和MRI。 * MnOx-Fe3O4复合材料：将T1造影剂MnOx与传统的T2造影剂超顺磁性Fe3O4纳米颗粒结合，可构建T1/T2双模态MRI造影剂。例如，“哑铃状”Fe3O4/MnO纳米颗粒在肝脏肿瘤成像中，能同时利用Fe3O4的T2“暗场”对比和MnO在酸性肿瘤环境释放Mn2+产生的T1“亮场”对比，显著提高肿瘤与正常肝组织的对比度。此外，Fe3O4组分还可用于磁热疗。 * MnOx-Au复合材料：金纳米颗粒具有良好的光学性质和X射线衰减能力。与MnOx复合（如Au@MnO核壳结构、MnO@Au核壳结构）可实现光学/MRI双模态成像，或MRI/CT/光声三模态成像。金纳米颗粒的表面等离子体共振效应还可用于光热治疗。 * MnOx-荧光纳米颗粒复合材料：主要是与上转换发光纳米颗粒复合。MnO2纳米片能高效猝灭上转换发光，而在GSH存在下，MnO2被还原为Mn2+，猝灭效应解除，发光恢复。这一特性被用于高灵敏度、高选择性地检测细胞内GSH水平。此外，Mn2+离子掺杂的荧光纳米颗粒本身即可作为荧光/MRI双模态探针。
5. 锰基有机复合纳米系统及其他独特纳米复合材料
除了与无机材料复合，锰基组分也可与有机分子或聚合物复合。例如，将MnOx与聚乙二醇、磷脂、人血清白蛋白等生物相容性高分子结合，可显著改善纳米颗粒的水溶性和稳定性，延长血液循环时间，并便于进一步的功能化。文章还简要提及了一些特定的、独特的锰基纳米复合材料，如锰基金属有机框架等，它们因其多孔性和可调变性，在药物负载和可控释放方面展现出潜力。
6. 生物效应、生物相容性、挑战与未来展望
文章在最后部分对锰基纳米平台的生物相容性与安全性进行了讨论。尽管锰是必需元素，但纳米颗粒在肝脏、脾脏等网状内皮系统的潜在蓄积及Mn2+的缓慢释放可能带来毒性风险。因此，设计具有快速排泄能力的纳米系统（如超小尺寸、合适表面修饰）至关重要。文章总结了当前锰基纳米平台面临的主要挑战：包括如何精确控制纳米颗粒的尺寸、形貌、表面化学以优化其药代动力学和靶向效率；如何深入理解其在复杂生物体内的长期命运和潜在毒性；以及如何实现大规模、可重复的合成以满足临床转化的要求。展望未来，作者认为锰基功能纳米平台在个性化医疗、多模态成像引导的协同治疗、免疫治疗联合以及神经退行性疾病治疗等领域具有广阔的临床转化前景。通过跨学科合作，进一步优化材料设计，深化机制研究，并推动临床前和临床评估，这些迷人的纳米平台有望在未来医疗技术中发挥重要作用。
本综述文章具有重要的学术价值。它首次从材料科学的角度，系统性地按照组成和纳米结构（如0D、2D、与不同材料复合）对锰基诊疗纳米平台进行了分类梳理，使该领域的研究脉络更加清晰、有条理。文章不仅总结了大量的研究成果，更重要的是深入阐述了材料设计原理、物理化学性质与其生物医学功能之间的内在逻辑关系，为研究者设计新型锰基纳米材料提供了理论指导和灵感来源。同时，文章全面分析了该领域面临的挑战和未来发展方向，对推动锰基纳米平台从基础研究走向临床转化具有重要的指导意义。对于生物医学、材料科学、纳米技术和药物递送等领域的研究人员而言，本文是一份极具参考价值的权威性综述。