学术研究报告：抗CD73单抗oleclumab联合durvalumab治疗晚期实体瘤的首次人体研究

一、研究团队与发表信息

本研究由Johanna Bendell（Sarah Cannon研究所）等17国多中心团队合作完成，发表于Cancer Immunology, Immunotherapy（2023年5月）。论文标题为《First-in-human study of oleclumab, a potent, selective anti-CD73 monoclonal antibody, alone or in combination with durvalumab in patients with advanced solid tumors》，DOI: 10.1007/s00262-023-03430-6。

二、学术背景

科学领域与背景知识

研究聚焦肿瘤免疫治疗领域，针对CD73-腺苷通路的免疫抑制机制。CD73（分化簇73）是一种催化腺苷单磷酸（AMP）生成腺苷的酶，其高表达与结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）和EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤的免疫逃逸和不良预后相关。临床前研究表明，CD73抑制剂可逆转T细胞耗竭并增强抗PD-1/PD-L1疗效。

研究动机与目标

由于现有免疫疗法对上述肿瘤响应率有限，本研究旨在评估新型抗CD73单抗oleclumab单用或联合PD-L1抑制剂durvalumab的安全性、药效动力学（PD）及初步抗肿瘤活性。

三、研究流程与实验设计

1. 研究设计

采用I期多中心开放标签试验（NCT02503774），分为剂量递增（n=66）和剂量扩展（n=126）两阶段：
- 递增阶段：评估oleclumab单药（5–40 mg/kg，每2周静脉注射）或联合durvalumab（10 mg/kg）的安全性、最大耐受剂量（MTD）。
- 扩展阶段：在CRC、PDAC和EGFR突变NSCLC患者中验证40 mg/kg oleclumab联合疗法的效果。

2. 研究对象

• 入组标准：年龄≥18岁，组织学确认的晚期CRC/PDAC/NSCLC，ECOG评分≤1，既往接受1–5线治疗。扩展阶段要求肿瘤CD73表达≥10%（免疫组化验证）。
  
• 样本量：共192例患者（CRC 42例，PDAC 42例，NSCLC 42例）。
  

3. 实验方法

• 安全性评估：记录治疗相关不良事件（TRAEs）、剂量限制性毒性（DLT）。
  
• 药代动力学（PK）：通过ELISA检测血清oleclumab浓度，非房室模型分析参数。
  
• 药效动力学（PD）：
  
  • 外周血分析：流式细胞术检测CD73+ T细胞比例及酶活性。
    
  • 肿瘤组织分析：配对活检标本评估CD73表达（免疫组化）、CD8+ T细胞浸润及颗粒酶B水平。
    
  • 创新方法：开发原位酶活性检测法（基于Wachstein-Meisel技术），定量肿瘤CD73催化活性。
    

4. 数据分析

• 统计方法：描述性统计、精确二项法计算置信区间（CI）、GraphPad Prism/R软件分析。
  
• 终点指标：客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。
  

四、主要研究结果

1. 安全性

• TRAEs发生率：单药组55%，联合组54%，最常见为疲劳（17% vs. 25%）。
  
• 严重不良事件：3例死亡（1例CRC患者因全身炎症反应综合征）。
  
• 未观察到DLT，40 mg/kg被确定为扩展阶段推荐剂量。
  

2. 药效动力学

• CD73抑制：所有剂量组均观察到外周血游离CD73及T细胞表面CD73持续下降（图1）。
  
• 肿瘤微环境：
  
  • 配对活检显示CD73酶活性降低（图2a），CD8+ T细胞浸润增加（图2d）。
    
  • 联合治疗组中，6例患者PD-L1表达和颗粒酶B水平升高（图3a-c）。
    

3. 抗肿瘤活性

• 剂量递增阶段：ORR为0%，疾病稳定（SD）率14.3%（单药）和8.3%（联合）。
  
• 扩展阶段：
  
  • CRC：1例完全缓解（CR，2.4%），6个月PFS率5.4%。
    
  • PDAC：1例CR和1例部分缓解（PR，4.8%），6个月PFS率13.2%。
    
  • NSCLC：4例PR（9.5%），中位缓解持续时间14.8个月，6个月PFS率16.0%。
    
• 生物标志物：高CD73表达患者（≥80%肿瘤细胞阳性）更易获得缓解（图3d-f）。
  

五、结论与意义

科学价值

1. 机制验证：首次证实oleclumab可有效抑制CD73酶活性和表达，并增强肿瘤免疫浸润。
   
2. 临床转化：在免疫治疗耐药肿瘤中观察到持久缓解，为EGFR突变NSCLC等难治性肿瘤提供联合治疗新策略。
   

应用前景

基于本研究结果，多项II/III期试验启动（如NCT03819465、NCT03616886），探索oleclumab联合化疗或免疫疗法在多种实体瘤中的潜力。

六、研究亮点

1. 创新方法：首次应用原位酶活性检测法量化肿瘤CD73抑制效果。
   
2. 靶向治疗突破：证实CD73作为生物标志物的潜力，尤其对高表达患者。
   
3. 跨癌种验证：涵盖CRC、PDAC和NSCLC三种免疫“冷肿瘤”。
   

七、其他价值

• 免疫调节证据：CD73下调与CD8+ T细胞浸润增加的相关性为后续机制研究提供方向。
  
• 安全性数据：长期治疗（>1年）耐受性良好，支持联合方案的临床可行性。
  

（报告字数：约1500字）